Diyabetik Nefropati Nedir?

Diyabetik nefropati, kronik hiperglisemi zemininde glomerüler, tübüler ve interstisyel hasarın bir araya gelmesiyle gelişen, persistan albüminüri, glomerüler filtrasyon hızında progresif azalma ve hipertansiyon ile karakterize bir mikrovasküler diyabet komplikasyonudur. Tip 1 diyabetli hastaların yaklaşık yüzde 30-40'ında, tip 2 diyabetli hastaların yüzde 20-40'ında ortaya çıkmakta ve dünya genelinde son dönem böbrek yetmezliğinin (SDBY) en sık nedeni olarak diyaliz ve transplantasyon gereksinimine yol açmaktadır. Türkiye'de SDBY hastalarının yüzde 36-40'ında diyabet primer etiyoloji olarak yer almaktadır. ICD-10 kodu E11.21 (tip 2 diyabetik nefropati) ve E10.21 (tip 1 diyabetik nefropati) olarak sınıflandırılan bu hastalık, kardiyovasküler mortalite riskini önemli oranda artırmakta ve yaşam beklentisini kısaltmaktadır. Erken tanı, sıkı glisemik ve hipertansif kontrol, RAAS bloker kullanımı, SGLT-2 inhibitörü ve finerenon gibi yeni tedavi seçenekleriyle progresyon belirgin ölçüde geciktirilebilir.

Diyabetik Nefropati Nedir?

Diyabetik nefropati, diyabet kaynaklı kronik böbrek hastalığını tanımlamak için kullanılan ve günümüzde diyabetik böbrek hastalığı (DBH) olarak da bilinen bir antitedir. Patofizyolojik açıdan kronik hipergliseminin yol açtığı non-enzimatik glikasyon, ileri glikasyon son ürünleri (AGE) birikimi, polyol yolu aktivasyonu, protein kinaz C aktivasyonu, hekzosamin yolu uyarılması, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve inflamatuar sitokin üretimi temel mekanizmalardır. Glomerüler hipertansiyon ve hiperfiltrasyon afferent arteriyol vazodilatasyonu ve efferent vazokonstriksiyon ile başlar. Mezangiyal matriks ekspansiyonu, glomerüler bazal membran kalınlaşması, podosit kaybı ve nodüler glomerüloskleroz (Kimmelstiel-Wilson nodülleri) histopatolojik değişikliklerin temelidir. Tübülointerstisyel fibrozis ve atrofi son evrede baskındır. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) hiperaktivasyonu progresyonu hızlandırır.

Mogensen Sınıflaması (5 Evre)

Evre 1 (hiperfiltrasyon): GFR yüksek, renal hipertrofi, mikroalbüminüri yok. Evre 2 (sessiz dönem): yapısal değişiklikler başlar, klinik bulgu yok. Evre 3 (insipiyent nefropati): persistan mikroalbüminüri (30-300 mg/g), GFR azalmaya başlar. Evre 4 (aşikar nefropati): makroalbüminüri (300 mg/g üzeri), hipertansiyon, GFR azalması. Evre 5 (son dönem böbrek yetmezliği): GFR 15 mL/dk/1,73 m² altı, üremi, replasman tedavisi gerekliliği.

Diyabetik Nefropati Nedenleri

Diyabetik nefropatinin temel etiyolojik faktörü uzun süreli kötü kontrollü diyabettir. Patogenezde birden çok faktör birlikte etki eder. Hipergliseminin neden olduğu hücre içi metabolik bozukluklar (sorbitol birikimi, miyoinozitol azalması, AGE birikimi) renal hücrelerde hasar yaratır. Hemodinamik değişiklikler arasında glomerüler hipertansiyon, hiperfiltrasyon ve şant fenomeni yer alır. RAAS aktivasyonu efferent arteriyolu daraltarak intraglomerüler basıncı artırır. TGF-beta, anjiotensin II, endotelin-1 ve VEGF gibi büyüme faktörleri ekstrasellüler matriks birikimini ve fibroblast aktivasyonunu uyarır. Genetik yatkınlık (ACE I/D polimorfizmi, APOL1 risk varyantları, ELMO1, FRMD3 genleri) ailesel agregasyondan sorumludur. Etnik faktörler önemlidir; Afrikan-Amerikan, Hispanik ve Asyalı popülasyonda DBH riski yüksektir. Hipertansiyon, dislipidemi, sigara, obezite, ileri yaş ve uzun diyabet süresi modifiye edilebilir risk faktörleridir. Akut böbrek hasarı (kontrast nefropatisi, sepsis, nefrotoksik ilaçlar) DBH progresyonunu hızlandırır.

Risk Faktörleri

• Uzun süreli ve kötü kontrollü diyabet (HbA1c yüzde 7,5 üzeri)
• Hipertansiyon (kan basıncı 130/80 mmHg üzeri)
• Genetik yatkınlık ve ailede nefropati öyküsü
• Etnik köken (Afrikan-Amerikan, Hispanik, Güney Asyalı)
• Erkek cinsiyet ve ileri yaş
• Sigara kullanımı ve aşırı alkol tüketimi
• Obezite ve metabolik sendrom
• Dislipidemi (LDL kolesterol yüksekliği)
• Yüksek protein alımı ve sodyum tüketimi
• Tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları
• Diyabetik retinopati varlığı

Belirtiler

Diyabetik nefropati erken evrelerde tamamen sessizdir ve tarama yöntemleri ile saptanır. Aşikar nefropati gelişiminde proteinüri kaynaklı köpüklü idrar, periorbital ve pretibial ödem, hipertansiyon, halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kaşıntı, gece sık idrara çıkma ve kilo değişiklikleri ortaya çıkar. Nefrotik sendrom düzeyinde proteinüri (3,5 g/gün üzeri) gelişebilir ve hipoalbüminemi, ödem, hiperlipidemi tablosu izlenir. İlerleyen evrelerde üremik bulgular eklenir: anemi (eritropoetin azalması ve kronik hastalık), kemik mineral bozukluğu (sekonder hiperparatiroidizm, osteodistrofi), hiperkalemi, metabolik asidoz, sıvı yüklenmesi, kalp yetmezliği, perikardit, üremik ensefalopati, nöropati, kanama eğilimi, immün baskılanma ve cinsel disfonksiyon görülür. Eşlik eden diyabetik retinopati neredeyse her zaman vardır ve nefropati tanısını destekler. Diyabetik nöropati ve makrovasküler komplikasyonlar (koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı, serebrovasküler hastalık) sıklıkla eşlik eder. Mortalitenin büyük kısmı kardiyovasküler nedenlerden kaynaklanır.

İleri Evre Bulguları

• Periorbital ve pretibial ödem
• Köpüklü idrar (proteinüri)
• Kontrol altına alınamayan hipertansiyon
• Anemi ve solukluk
• Üremik kaşıntı
• Bulantı, kusma, iştahsızlık
• Halsizlik ve konsantrasyon güçlüğü
• Kemik ağrısı ve kas güçsüzlüğü
• Cinsel işlev bozukluğu
• Üremik nefes kokusu

Tanı ve Laboratuvar Değerleri

Tanı için yıllık tarama önerilir. Tip 1 diyabette tanıdan 5 yıl sonra, tip 2 diyabette tanı anında ve sonrasında yıllık olarak idrar albümin/kreatinin oranı (UACR) ve eGFR ölçümü yapılır. UACR değerleri: 30 mg/g altı normal, 30-300 mg/g mikroalbüminüri (orta düzey artmış), 300 mg/g üzeri makroalbüminüri (ağır düzey artmış) olarak yorumlanır. eGFR CKD-EPI veya MDRD formülleri ile hesaplanır. KDIGO 2012 sınıflamasına göre evre 1 (eGFR 90 üzeri ve albüminüri), evre 2 (60-89 ve albüminüri), evre 3a (45-59), evre 3b (30-44), evre 4 (15-29) ve evre 5 (15 altı veya diyaliz) olarak gruplandırılır. Serum kreatinin, üre, sodyum, potasyum, kalsiyum, fosfor, parathormon, albümin, hemoglobin, ferritin, transferrin saturasyonu, vitamin D, lipid profili ve HbA1c periyodik takip edilir. İdrar tetkikinde hematüri ve aktif sediment varlığı non-diyabetik glomerüler hastalık şüphesini doğurur. Renal biyopsi diyabetik retinopati olmadan proteinüri, ani başlangıçlı nefrotik sendrom, hızlı progresif renal yetmezlik, aktif idrar sediment veya tipik diyabetik nefropati seyrinden sapma durumlarında düşünülür. Renal ultrason boyut ve parankim yapısı, ekokardiyografi sol ventrikül hipertrofisi, fundus muayenesi diyabetik retinopati değerlendirmesi için gereklidir.

Önerilen Tetkikler

• Yıllık UACR ve eGFR ölçümü
• Serum kreatinin, üre, sistatin C
• Tam idrar tahlili ve sediment
• Elektrolit paneli (Na, K, Ca, P, Mg)
• Parathormon ve 25-OH vitamin D
• Tam kan sayımı ve demir parametreleri
• HbA1c (3 ayda bir)
• Lipid profili
• Renal ultrasonografi
• Ekokardiyografi ve EKG
• Fundus muayenesi (yıllık)
• Endikasyon halinde renal biyopsi

Ayırıcı Tanı

Diyabetik nefropati tanısı koymadan önce, özellikle aşağıdaki durumlarda diğer böbrek hastalıkları dışlanmalıdır. Hipertansif nefroskleroz uzun süreli kontrolsüz hipertansiyona bağlıdır ve diyabetik nefropati ile birlikte sıklıkla bulunur. Membranöz nefropati, IgA nefropatisi, fokal segmental glomerüloskleroz ve minimal değişiklik hastalığı primer glomerüler hastalıklardır ve sıklıkla biyopsi gerektirir. Sistemik lupus eritematozus, vaskülit (ANCA ilişkili, kriyoglobulinemik), amiloidoz, multipl miyelom ve hepatit B/C ilişkili glomerülopatiler sekonder nedenlerdir. Renal arter stenozu, iskemik nefropati ve aterosklerotik renal hastalık özellikle yaşlı diyabetiklerde önemlidir. Kontrast ilişkili nefropati, NSAİİ, ACE inhibitörü ve aminoglikozid ilişkili akut tübüler nekroz akut böbrek hasarına yol açabilir. Nondiabetic glomerular disease (NDGD) tanısı diyabetik retinopati olmadan ani gelişen ağır proteinüri, hızlı GFR kaybı, mikroskopik hematüri varlığında düşünülmeli ve renal biyopsi ile doğrulanmalıdır. Ürolojik nedenler (obstrüksiyon, taş, prostatik hipertrofi, mesane disfonksiyonu) diyabetik nöropati zemininde gelişebilir.

Tedavi

Diyabetik nefropati tedavisinde glisemik kontrol, kan basıncı kontrolü, RAAS blokajı, SGLT-2 inhibitörleri, finerenon, GLP-1 reseptör agonistleri, lipid kontrolü, beslenme tedavisi ve yaşam tarzı değişiklikleri temel taşlardır. Glisemik hedef HbA1c yüzde 7 civarındadır; ileri yaş ve komorbidite varlığında yüzde 8 üst sınır olabilir. Metformin eGFR 30 mL/dk/1,73 m² üstünde güvenle kullanılır; eGFR 30-45 arası dozda azaltılır, 30 altında kontrendikedir. SGLT-2 inhibitörleri (empagliflozin 10 mg/gün, dapagliflozin 10 mg/gün, kanagliflozin 100 mg/gün) DAPA-CKD ve EMPA-KIDNEY çalışmalarında DBH progresyonunu, kardiyovasküler mortaliteyi ve son dönem böbrek hastalığı gelişimini azalttığı gösterilmiştir. eGFR 20 mL/dk/1,73 m² üzerinde başlanması önerilir. GLP-1 reseptör agonistleri (semaglutid, dulaglutid, liraglutid) renoprotektif etkiye sahiptir. Kan basıncı hedefi 130/80 mmHg altıdır. ACE inhibitörü (ramipril 5-10 mg/gün, enalapril 10-20 mg iki kez gün) veya ARB (losartan 50-100 mg/gün, valsartan 80-320 mg/gün, irbesartan 150-300 mg/gün) ilk seçenektir; ikisinin birlikte kullanımı önerilmez. Finerenon (10-20 mg/gün) selektif non-steroidal mineralokortikoid reseptör antagonisti olup FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD çalışmalarında DBH progresyonunu yavaşlattığı gösterilmiştir. LDL kolesterol hedefi 70 mg/dL altı (ASCVD varsa 55 mg/dL altı) olup atorvastatin 20-80 mg/gün veya rosuvastatin 10-40 mg/gün kullanılır. Beslenmede protein alımı 0,8 g/kg/gün ile sınırlandırılır, sodyum 2 g/gün altında tutulur. Anemi tedavisinde demir replasmanı, eritropoietin stimüle edici ajanlar (epoetin alfa, darbepoetin) ve HIF-PH inhibitörleri (roxadustat) kullanılır. Sekonder hiperparatiroidizmde fosfor bağlayıcılar, kalsitriol ve sinakalset uygulanır. Son dönem böbrek hastalığında diyaliz (hemodiyaliz veya periton diyalizi) ve böbrek transplantasyonu replasman seçenekleridir. Pankreas-böbrek kombine transplantasyonu uygun tip 1 hastalarda önerilir.

Tedavi Algoritması

• HbA1c yüzde 7 hedefli optimal glisemik kontrol
• Kan basıncı 130/80 mmHg altı
• RAAS bloker (ACEi veya ARB) maksimum tolere edilen doz
• SGLT-2 inhibitörü tüm uygun hastalarda
• Finerenon albüminürik hastalarda eklenir
• GLP-1 RA özellikle obez ve kardiyovasküler risk yüksek hastalarda
• Statin ile lipid kontrolü
• Düşük protein-sodyum diyeti, sigara bırakma
• Anemi, kemik mineral bozukluğu yönetimi
• SDBY'de diyaliz veya transplantasyon

Komplikasyonlar

Diyabetik nefropati progresyonu son dönem böbrek yetmezliği, kardiyovasküler hastalık (en sık ölüm nedeni), inme, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, perikardit, ani kardiyak ölüm, anemi, sekonder hiperparatiroidizm, renal osteodistrofi, malnütrisyon, immün baskılanma ve enfeksiyon riskinde artış ile sonuçlanır. Kontrast ilişkili nefropati, ilaç kaynaklı akut böbrek hasarı, hiperkalemi (özellikle RAAS bloker ve potasyum tutucu diüretik kullanımında), metabolik asidoz, hipoglisemi (insülin metabolizmasının azalmasıyla), hipertansif acil durumlar diyabetik nefropatinin akut komplikasyonlarıdır. Diyaliz dönemi mortalitesi yüksek olup ilk yıl yüzde 20-25'e ulaşabilir. Transplantasyon sonrası enfeksiyon, malignite ve kardiyovasküler olaylar dikkat gerektirir. Üremik nöropati, gastropati, kaşıntı ve restless leg sendromu yaşam kalitesini düşürür.

Korunma

Birincil korunma diyabetin önlenmesi ve sıkı glisemik kontrol ile sağlanır. DCCT ve UKPDS çalışmaları intensif glisemik kontrolün albüminüri gelişimini yüzde 39 azalttığını göstermiştir. Kan basıncı kontrolü, dislipidemi yönetimi, sigara bırakma, kilo verme, düzenli egzersiz, sağlıklı beslenme ve nefrotoksik ilaçlardan kaçınma temel önleyici stratejilerdir. İkincil korunma yıllık tarama, mikroalbüminüri saptandığında erken RAAS blokajı başlatma, SGLT-2 inhibitörü ekleme ile sağlanır. STENO-2 çalışması multifaktöriyel girişimin (glisemi, kan basıncı, lipid, antiagregan, yaşam tarzı) mortaliteyi yüzde 50 azalttığını göstermiştir. Üçüncül korunmada SDBY'ye ilerlemenin geciktirilmesi, kardiyovasküler komplikasyonların önlenmesi, anemi ve mineral kemik bozukluğu yönetimi yer alır. Aşılama (pnömokok, influenza, hepatit B, COVID-19) enfeksiyon önleme açısından önemlidir.

Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?

Diyabet hastalarında köpüklü idrar, ödem, hipertansiyon kontrolünde güçlük, halsizlik, iştah kaybı, kilo değişiklikleri, idrar miktarında değişim veya nefes darlığı varlığında nefroloji veya endokrinoloji konsültasyonu gerekir. UACR 30 mg/g üzerinde saptandığında, eGFR yıllık 5 mL/dk/1,73 m² üzeri kayıp gösterdiğinde, dirençli hipertansiyon varlığında, hematüri ve nefrotik düzey proteinüri olduğunda, biyopsi gerektiren atipik seyirde, hızlı GFR kaybında nefroloji yönlendirmesi önerilir. eGFR 30 mL/dk/1,73 m² altına düştüğünde renal replasman tedavisi planlaması başlar.

Klinik Değerlendirme

Koru Hastanesi Endokrinoloji bölümünde uzman hekimlerimiz diyabetik nefropati tanı ve tedavisini güncel KDIGO 2022, ADA 2024 ve Türk Nefroloji Derneği kılavuzları ışığında bütüncül yaklaşımla yürütmektedir. Polikliniğimizde detaylı glisemik kontrol değerlendirmesi, mikroalbüminüri ve eGFR taraması, kan basıncı yönetimi, RAAS bloker titrasyonu, SGLT-2 inhibitörü ve finerenon başlangıcı, lipid kontrolü, beslenme tedavisi, anemi ve kemik mineral bozukluğu yönetimi, kardiyovasküler risk değerlendirmesi ve son dönem böbrek hastalığı planlaması eksiksiz biçimde sunulmaktadır. Endokrinoloji, nefroloji, kardiyoloji, oftalmoloji, beslenme uzmanlığı, hemodiyaliz ünitesi ve transplantasyon merkezimizin koordineli çalışması ile her hastanın bireysel bakım planı oluşturulmaktadır. Diyabet tanılı, mikroalbüminüri saptanan, hipertansiyonu kontrol edilemeyen veya böbrek fonksiyon testlerinde değişiklik gözlenen tüm hastaların Endokrinoloji polikliniğimize başvurarak erken tanı ve etkin tedavi süreçlerini başlatmaları önerilmektedir.