Antitrombin III, doğal antikoagülan sistemin merkezinde yer alan, trombin başta olmak üzere aktive olmuş koagülasyon faktörlerini inhibe ederek pıhtılaşma kaskadının kontrolsüz biçimde ilerlemesini önleyen bir plazma proteinidir. Karaciğerde sentezlenen ve serpin (serin proteaz inhibitörü) ailesine ait olan antitrombin, trombozdan korunmada hayati bir görev üstlenmekte; eksikliği genç yaşta tekrarlayan tromboembolik olaylara, gebelik komplikasyonlarına ve ciddi sistemik morbiditelere neden olabilmektedir. Klinik biyokimyada antitrombin III ölçümü hem doğumsal trombofili taraması hem de edinsel klinik tablolarda hemostatik dengenin değerlendirilmesinde kritik bir parametre olarak yer almaktadır.
Antitrombin III Nedir?
Antitrombin (AT, eski adıyla antitrombin III), 432 amino asit ve yaklaşık 58 kilodalton ağırlığında, karaciğerde sentezlenen tek zincirli bir glikoproteindir. SERPINC1 geni tarafından kodlanır ve plazmada yaklaşık 14 mikromolar konsantrasyonda bulunur. Trombin (Faktör IIa), Faktör Xa, Faktör IXa, Faktör XIa, Faktör XIIa ve plazmin gibi serin proteazları kovalent bağ kurarak inhibe etme yeteneğine sahiptir. Heparin varlığında inhibitör etkisi binlerce kat artar; bu nedenle heparin tedavisinin antikoagülan etkisi büyük ölçüde antitrombin aracılığıyla gerçekleşmektedir.
Sağlıklı yetişkinlerde antitrombin aktivite referans aralığı yüzde 80 ile 120 arasında değerlendirilmektedir. Antijenik (immünolojik) ölçüm referans aralığı ise 17-30 miligram desilitre düzeyinde bildirilmektedir. Yenidoğan döneminde antitrombin düzeyleri erişkinin yarısı kadardır ve altı aylık dönem sonunda erişkin değerlerine ulaşmaktadır. Gebelik ilerledikçe antitrombin düzeyinde hafif azalma fizyolojik kabul edilmektedir.
Heparin ile Etkileşimi
Heparin, antitrombinin lizin bölgesine bağlanarak konformasyonel değişikliğe yol açar; bu değişiklik antitrombinin aktif merkezinin trombin ve diğer proteazlara erişimini hızlandırır. Heparin etkisi antitrombin düzeyi düşük olan hastalarda azalmaktadır. Klinik pratikte heparin tedavisine yetersiz yanıt veren hastalarda antitrombin eksikliği akla gelmeli ve ölçüm yapılmalıdır.
Antitrombin Eksikliğinin Nedenleri
Antitrombin eksiklikleri doğumsal (kalıtsal) ve edinsel olmak üzere iki ana grupta incelenmektedir. Doğumsal antitrombin eksikliği otozomal dominant geçişli bir bozukluk olup yaklaşık 1/2000-1/5000 sıklıkta görülmektedir. Tip I eksiklikte hem antijenik düzey hem aktivite azalmıştır (kantitatif eksiklik); Tip II eksiklikte ise antijenik düzey normal, aktivite azalmıştır (kalitatif eksiklik). Tip II alt grupları reaktif bölge defekti, heparin bağlanma defekti ve pleiotropik etki olarak sınıflandırılmaktadır.
Edinsel antitrombin eksikliği nedenleri arasında karaciğer parankim hastalıkları (siroz, akut karaciğer yetmezliği), nefrotik sendrom (idrarla protein kaybı), dissemine intravasküler koagülasyon, sepsis, ciddi yanık, masif transfüzyon, östrojen tedavisi (oral kontraseptifler, hormon replasmanı), L-asparajinaz kemoterapisi, heparin tedavisi (uzun süreli kullanımda azalma), preeklampsi, HELLP sendromu, kardiyopulmoner baypas sonrası ve plazmaferez sonrası tablolar yer almaktadır.
Trombotik Risk Üzerindeki Etkisi
Doğumsal antitrombin eksikliği olan bireylerde yaşam boyu venöz tromboembolizm riski yüzde 50 ile 85 arasında bildirilmektedir. İlk tromboz olayı genellikle 25-30 yaşlarında ortaya çıkmaktadır. Olayların önemli kısmı tetikleyici risk faktörlerinin (cerrahi, immobilizasyon, gebelik, oral kontraseptif kullanımı, travma) varlığında gelişmekle birlikte, spontan tromboz da görülebilmektedir.
Belirtileri
Antitrombin eksikliğinin temel klinik yansıması venöz tromboembolizmdir. Hastalarda derin ven trombozu, pulmoner emboli, mezenter ven trombozu, portal ven trombozu, serebral venöz sinus trombozu, üst ekstremite ven trombozu, retinal ven trombozu, atipik lokalizasyonlu tromboz tabloları görülmektedir. Tekrarlayan düşükler, intrauterin gelişme geriliği, plasenta ablasyonu, ölü doğum gibi gebelik komplikasyonları kadın hastalarda önemli klinik yansımalardır.
Edinsel antitrombin eksikliğinde altta yatan hastalığa özgü belirtiler ön planda olabilir. Nefrotik sendromda yaygın ödem, köpüklü idrar, hipertansiyon; karaciğer yetmezliğinde sarılık, asit, hepatik ensefalopati, kanama eğilimi; DIC tablosunda hem tromboz hem kanama bulguları, ciltte ağ benzeri lezyonlar, organ yetmezliği bulguları izlenmektedir.
Tanı Süreci
Antitrombin değerlendirmesi için sodyum sitratlı tüpe alınan venöz kan örneğinden plazma elde edilerek hem fonksiyonel (aktivite) hem antijenik (immünolojik) ölçüm yapılmaktadır. Fonksiyonel ölçüm, kromojenik substrat yöntemi ile heparin varlığında trombin ya da Faktör Xa aktivitesini değerlendirir; bu yöntem hem Tip I hem Tip II eksiklikleri saptar ve ilk basamak test olarak önerilmektedir. Antijenik ölçüm immunturbidimetrik yöntemle yapılır; aktivite düşük, antijenik düzey normal ise Tip II eksiklik akla gelmelidir.
Akut trombotik olay sırasında, heparin tedavisi altında, östrojen kullanımında, gebelik döneminde antitrombin düzeyi yanıltıcı biçimde düşük saptanabilir. Bu nedenle ölçüm tercihen akut olaydan en az iki hafta sonra, tedavi tamamlandıktan sonra ya da en az iki ay heparin kesilerek tekrar edilmelidir. Düşük sonuç saptanan olgularda, en az dört hafta arayla iki kez tekrarlanmalı ve aile bireylerinin de taranması önerilmelidir.
Tamamlayıcı Trombofili Paneli
Trombofili değerlendirmesinde antitrombin yanı sıra Protein C, Protein S aktivitesi, Faktör V Leiden mutasyonu, protrombin gen mutasyonu (G20210A), homosistein, antifosfolipid antikorlar (lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikorları, anti-beta2-glikoprotein I antikorları), Faktör VIII düzeyi, JAK2 mutasyonu (atipik lokalizasyon trombozları için) çalışılmaktadır. Tetikleyici faktörlerin değerlendirilmesi ve aile öyküsünün ayrıntılı sorgulanması da klinik tablonun bütüncül değerlendirilmesi için önem taşımaktadır.
Ayırıcı Tanı
Düşük antitrombin düzeyi saptanan hastalarda doğumsal eksiklik ile edinsel nedenlerin titiz biçimde ayırt edilmesi gereklidir. Klinik biyokimyada bu ayırım hem prognoz hem tedavi yönlendirmesi açısından belirleyicidir.
- Doğumsal antitrombin eksikliği: Genç yaşta başlayan tromboz öyküsü, aile öyküsü, tetikleyici olmaksızın tromboz, atipik lokalizasyonlu tromboz, normal karaciğer fonksiyonları, normal idrar protein atılımı tipiktir. Genetik analiz ile SERPINC1 mutasyonu doğrulanır.
- Karaciğer yetmezliğine bağlı edinsel eksiklik: Düşük antitrombin yanı sıra düşük albümin, yüksek INR, yüksek bilirubin, trombositopeni, klinik karaciğer hastalığı bulguları izlenir.
- Nefrotik sendromda eksiklik: Ağır proteinüri (> 3,5 gram günde), hipoalbüminemi, ödem, hiperlipidemi, idrar elektroforezinde antitrombin atılımı tablosu eşlik eder.
- DIC ilişkili eksiklik: Düşük antitrombin, düşük fibrinojen, yüksek D-dimer, yüksek INR ve aPTT, trombositopeni, klinikte sepsis, malignite ya da obstetrik aciliyet öyküsü dikkat çekicidir.
- Heparin tedavisine bağlı geçici düşüklük: Tedavi süresince antitrombin tüketimi nedeniyle düşüş saptanır; heparin kesildikten sonra düzelme görülür.
- L-asparajinaz tedavisi: Akut lenfoblastik lösemi tedavisi sırasında geçici antitrombin düşüklüğü ve trombotik komplikasyonlar tipiktir.
- Tip II antitrombin eksikliği: Antijenik düzey normal, aktivite düşük; heparin bağlanma defekti olan alt tipte heparin yanıtı belirgin biçimde azalmıştır.
Tedavi Yaklaşımı
Akut tromboembolik olayda standart antikoagülan tedavi (düşük molekül ağırlıklı heparin, fondaparinuks, doğrudan oral antikoagülanlar) uygulanmaktadır. Heparin yanıtı yetersiz olan ya da ciddi tromboz bulunan olgularda antitrombin konsantresi (plazma kaynaklı veya rekombinant) replasmanı düşünülmektedir. Hedef antitrombin aktivitesi yüzde 80 ile 120 arasında tutulmaya çalışılmakta; doz ampirik olarak başlangıçta 50 IU kilogram dozunda hesaplanmaktadır.
Doğumsal eksikliklerde uzun dönem antikoagülan tedavi kararı bireyselleştirilmelidir. Yüksek riskli durumlarda (cerrahi, gebelik, immobilizasyon) profilaktik antikoagülasyon önerilmektedir. Gebelik süresince düşük molekül ağırlıklı heparin tercih edilmekte; doğum öncesi ve sonrası antitrombin replasmanı planlanmaktadır. Tekrarlayan tromboz öyküsü, atipik lokalizasyon trombozu, masif pulmoner emboli olgularında ömür boyu antikoagülan tedavi gerekebilmektedir.
Komplikasyonlar
Tedavi edilmemiş antitrombin eksikliği genç yaşta ciddi tromboembolik olaylara yol açmaktadır. Pulmoner embolide ölümcül seyir, derin ven trombozu sonrası post-trombotik sendrom, kronik venöz yetmezlik, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon, mezenter ven trombozunda barsak iskemisi, Budd-Chiari sendromu, serebral sinus venöz trombozunda nörolojik sekel komplikasyonlarıdır. Tekrarlayan gebelik komplikasyonları kadın hastalarda anneden bebeğe önemli morbidite yaratmaktadır.
Antikoagülan tedavi uzun dönemde kanama riskini artırmakta; özellikle yaşlı hastalarda intrakraniyal hemoraji, gastrointestinal kanama, üriner sistem kanaması, eklem içi kanama tabloları yaşam kalitesini olumsuz etkilemektedir. Antitrombin replasman tedavisinde alerjik reaksiyonlar, viral bulaş riski (plazma kaynaklı ürünlerde), volüm yüklemesi olası yan etkilerdir.
Korunma ve Önleme
Antitrombin eksikliği bilinen bireylerde yüksek riskli dönemlerde profilaktik antikoagülasyon (cerrahi, uzun seyahat, immobilizasyon, gebelik, lohusalık) tromboembolik olayların önlenmesinde kritik öneme sahiptir. Aile öyküsü olan bireylerin gençlik döneminde tarama yapılması, tetikleyici risk faktörlerinden (östrojen içeren oral kontraseptifler, sigara, immobilizasyon) kaçınılması önerilmektedir.
Genetik danışmanlık, doğumsal antitrombin eksikliği saptanan ailelerde önemli bir gereksinimdir. Aile bireylerinin taranması, gebelik planlamasında yüksek risk değerlendirmesi, doğum sonrası bebek değerlendirmesi multidisipliner yaklaşım gerektirmektedir. Sağlıklı yaşam tarzı, düzenli egzersiz, kilo kontrolü, yeterli sıvı alımı, sigaranın bırakılması genel tromboz riskinin azaltılmasında yardımcı olmaktadır.
Doktora Ne Zaman Başvurmalı?
Açıklanamayan tek taraflı bacak ağrısı, şişlik, kızarıklık, ısı artışı, ani başlayan nefes darlığı, göğüs ağrısı, kanlı balgam, çarpıntı, şuur değişikliği, baş ağrısı, görme bozukluğu, karın ağrısı, kasık ağrısı, üst ekstremitede şişlik şüpheli tromboz bulguları olup acil sağlık değerlendirmesi gerektirmektedir. Genç yaşta tromboz öyküsü, ailede tromboz öyküsü olan bireyler bir hematoloji ve biyokimya değerlendirmesi için sağlık kuruluşuna başvurmalıdır.
Tekrarlayan düşükler, geç gebelik kayıpları, intrauterin gelişme geriliği yaşamış kadınlar, antifosfolipid sendromu ya da diğer trombofili tablolarına yönelik değerlendirme için kadın doğum ve hematoloji uzmanlarına başvurmalıdır. Cerrahi planlanan tromboz öyküsü olan hastalarda perioperatif antikoagülasyon planlaması için multidisipliner değerlendirme gereklidir.
Klinik Değerlendirme
Antitrombin III, hemostatik dengenin temel düzenleyicilerinden biridir ve klinik biyokimyada hem doğumsal trombofili hem edinsel hastalıkların değerlendirilmesinde merkezi bir yer tutmaktadır. Doğru zamanda, doğru yöntemle ölçülen ve klinik bağlamda yorumlanan antitrombin sonucu, tromboembolik olayların önlenmesinde ve tedavinin yönlendirilmesinde belirleyicidir. Akut olay döneminden uzakta, antikoagülan tedavi etkilerinden bağımsız değerlendirme, doğru tanıya ulaşmanın anahtarıdır.
Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz ve deneyimli koagülasyon laboratuvar ekibimiz, antitrombin III aktivite ve antijenik ölçümlerini en yüksek hassasiyetle gerçekleştirmekte; hematoloji, kadın doğum, dahiliye ve cerrahi disiplinleri ile entegre biçimde, tromboz öyküsü olan hastalarımızın trombofili değerlendirmesini, gebelik takibini ve perioperatif planlamasını yürütmektedir. Erken tanı ve doğru klinik yorumlama, tromboembolik komplikasyonların önlenmesinde ve hastalarımızın yaşam kalitesinin korunmasında hayati önem taşımaktadır.
