Hemofili, kanın pıhtılaşma kaskadında yer alan faktör VIII (hemofili A) veya faktör IX (hemofili B) eksikliği nedeniyle gelişen, X kromozomuna bağlı resesif geçişli, kalıtsal bir kanama bozukluğudur. Hemofili A erkek nüfusta 5.000'de 1, hemofili B 30.000'de 1 sıklıkta görülür ve dünyada yaklaşık 400.000 hemofili hastası yaşamaktadır. Türkiye'de 5.000-7.000 civarında hemofili hastası bulunmakta, yıllık ortalama 100-150 yeni vaka tanı almaktadır. ICD-10 kodu D66 (hemofili A), D67 (hemofili B) ve D68.0 (von Willebrand hastalığı) ile sınıflandırılan bu kanama bozuklukları, eklem ve kas içi kanamalar, hayatı tehdit eden gastrointestinal ve intrakraniyal kanamalar, kronik artropati ve azalmış yaşam kalitesi ile karakterizedir. Son yirmi yılda rekombinant pıhtılaşma faktörleri, uzun yarılanma ömürlü ürünler, emisizumab gibi non-faktör tedaviler, gen tedavisi ve kapsamlı bakım merkezleri sayesinde hemofili hastalarının yaşam beklentisi ve kalitesi belirgin biçimde iyileşmiştir.
Hemofili Nedir?
Hemofili, intrinsik pıhtılaşma yolunda yer alan faktör VIII veya faktör IX gen mutasyonu sonucu fonksiyonel veya kantitatif protein eksikliği ile ortaya çıkan kalıtsal bir hastalıktır. Hemofili A faktör VIII gen (F8) mutasyonu, hemofili B ise faktör IX gen (F9) mutasyonu nedeniyle gelişir. Her iki gen de Xq28 kromozom bölgesinde yer alır ve X'e bağlı resesif kalıtım gösterir. Bu nedenle erkekler hastalanır, kadınlar genellikle taşıyıcı olarak fenotipik etkilenme göstermez veya hafif düzeyde etkilenir. Hemofili A vakalarının yüzde 30'u sporadik mutasyon sonucu gelişir ve aile öyküsü olmayabilir. Patofizyolojik olarak faktör VIII pıhtılaşma kaskadında faktör IXa için kofaktör görevi görür ve faktör X'in aktivasyonunu yaklaşık 200.000 kat hızlandırır. Faktör IX aktive olduğunda faktör Xa oluşumunu sağlar. Pıhtılaşma faktör eksikliğinde trombin oluşumu yetersiz kalır ve istikrarlı fibrin pıhtısı oluşamaz. Klinik şiddet faktör düzeyine göre belirlenir: ağır hemofili (faktör 1 IU/dL altı), orta hemofili (faktör 1-5 IU/dL), hafif hemofili (faktör 6-40 IU/dL).
Hemofili Tipleri
Hemofili A faktör VIII eksikliği ile karakterize klasik tiptir; ağır olgularda yenidoğan döneminden itibaren spontan eklem ve kas kanamaları gelişir. Hemofili B (Christmas hastalığı) faktör IX eksikliği ile aynı klinik tabloyu yapar ancak rekombinant faktör IX ürünleri ile tedavi edilir. Hemofili C (faktör XI eksikliği) otozomal resesif geçişlidir ve özellikle Aşkenaz Yahudilerinde görülür; klinik daha hafiftir. Edinilmiş hemofili faktör VIII'e karşı gelişen otoantikorlar nedeniyle ileri yaşta ortaya çıkar.
Hemofili Nedenleri
Hemofilinin temel nedeni F8 veya F9 genindeki mutasyonlardır. Hemofili A vakalarının yaklaşık yüzde 45'inde intron 22 inversiyonu, yüzde 5'inde intron 1 inversiyonu, yüzde 50'sinde nokta mutasyonları, küçük delesyonlar veya insersiyonlar saptanır. Hemofili B'de F9 geninde 1.000'i aşkın farklı mutasyon tanımlanmıştır. De novo mutasyon oranı yüksektir ve aile öyküsü olmayan vakaların sıklığını açıklar. Edinilmiş hemofili otoimmün hastalıklar (sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit), maligniteler (lenfoma, solid tümörler), gebelik ve postpartum dönem, ilaçlar (penisilin, fenitoin, sülfonamidler, interferon-alfa), enfeksiyonlar ve idiyopatik nedenlerle gelişebilir. Faktör inhibitörleri replasman tedavisi alan hastalarda gelişebilir; ağır hemofili A'da inhibitör gelişme riski yüzde 25-30, hemofili B'de yüzde 3-5'tir. Yüksek riskli mutasyonlar (büyük delesyonlar, nonsense mutasyonlar, inversiyon) inhibitör gelişme olasılığını artırır.
Risk Faktörleri
- Ailede hemofili öyküsü ve taşıyıcı anne
- De novo F8 veya F9 mutasyonu
- X kromozomu inaktivasyonu olan kadınlarda taşıyıcılıktan etkilenme
- İnhibitör gelişimi için yüksek riskli mutasyon tipi
- Genç yaşta yoğun faktör maruziyeti
- Etnik faktörler (yüksek risk genler)
- Akrabalı evlilik (otozomal nadir tipler için)
- İmmün stimülasyon (enfeksiyon, cerrahi)
Belirtiler
Hemofilinin klinik bulguları faktör düzeyine ve hastanın yaşına göre değişir. Ağır hemofili (faktör 1 IU/dL altı) yenidoğan döneminde göbek kanaması, sünnet sonrası uzamış kanama, intraventriküler veya subdural kanama, oral mukoza kanaması ile başlayabilir. Bebeklik ve erken çocukluk döneminde hareketsel aktivitenin artmasıyla eklem ve kas kanamaları (hemartroz ve hematom) belirginleşir. Hemartroz hemofilinin patognomonik bulgusudur ve diz, dirsek, ayak bileği, omuz, kalça eklemlerini etkiler. Spontan eklem kanamaları yılda 20-30 epizoda kadar çıkabilir; tekrarlayan kanamalar kronik hemofilik artropati, sinovial hipertrofi, kıkırdak ve kemik destrüksiyonu, eklem kontraktürü ve kalıcı sakatlığa yol açar. Hedef eklem 6 ay içinde 3 veya daha fazla kanamanın olduğu eklem olarak tanımlanır. Kas içi kanamalar (özellikle iliopsoas, baldır, ön kol) kompartman sendromu, sinir basısı ve fonksiyon kaybı oluşturabilir. İntrakraniyal kanama (subdural, epidural, intraserebral, subaraknoid) hayatı tehdit eden ve uzun dönem nörolojik sekel bırakan komplikasyondur. Mukozal kanamalar (epistaksis, gingival, hematüri, gastrointestinal), psödotümör (kemik içi kistik kitle), ekstremite hematomları ve travma sonrası uzamış kanama diğer önemli bulgulardır. Orta ve hafif hemofilide cerrahi, travma veya invaziv işlem sonrası kanamalar ön plandadır; spontan kanamalar nadirdir.
Eklem Kanaması Klinik Bulguları
- Eklemde aniden gelişen ağrı ve sertlik
- Şişlik, sıcaklık artışı ve kızarıklık
- Hareket kısıtlılığı ve antaljik postür
- Çocuklarda huzursuzluk, ağlama, eklemi kullanmama
- Tekrarlayan kanamalarda kronik eklem deformitesi
- Sinovial hipertrofi ve atrofik kas
- Kalıcı eklem kontraktürü ve sakatlık
Tanı ve Laboratuvar Değerleri
Tanı öykü, klinik bulgular ve laboratuvar incelemeleri ile konulur. Hemofili şüphesi olan hastalarda tarama testleri olarak protrombin zamanı (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), trombosit sayısı ve kanama zamanı incelenir. Hemofili A ve B'de aPTT uzamış, PT ve trombosit sayısı normaldir. Karışım çalışması (mixing study) hastanın plazmasının normal plazma ile 1:1 oranında karıştırılarak inkübe edildikten sonra aPTT'nin düzelmesi faktör eksikliği, düzelmemesi ise inhibitör varlığı düşünülür. Spesifik faktör analizi (faktör VIII ve IX aktivite ölçümü) tanıyı kesinleştirir; tek aşamalı pıhtılaşma testi veya kromojenik test kullanılır. Faktör VIII kuvvetli akut faz reaktanı olduğundan değerler enfeksiyon, gebelik, stres, yüksek estrojen ve egzersiz ile geçici olarak yükselebilir. von Willebrand hastalığını ayırmak için von Willebrand faktör antijen (vWF:Ag), von Willebrand faktör aktivitesi (vWF:RCo) ve faktör VIII düzeyleri birlikte değerlendirilir. Faktör inhibitörü taraması için Bethesda assay yapılır ve düzeyi 5 BU üzerinde yüksek titre, altında düşük titre kabul edilir. Genetik analiz F8 ve F9 gen mutasyonlarını belirleyerek prenatal tanı, taşıyıcı tespiti, inhibitör risk değerlendirmesi ve tedavi planlaması açısından kritik bilgi sağlar. Eklem değerlendirmesinde Pettersson skoru, Hemophilia Joint Health Score (HJHS), MRI ve ultrasonografi kullanılır. Yenidoğan tarama testleri rutinde uygulanmaz; ailede hemofili öyküsü olan yenidoğanlarda kord kanından faktör analizi yapılır.
Önerilen Tetkikler
- Tam kan sayımı, PT, aPTT, fibrinojen
- Karışım çalışması (mixing study)
- Faktör VIII ve IX aktivite ölçümü
- von Willebrand paneli (vWF:Ag, vWF:RCo)
- Bethesda assay ile inhibitör taraması
- F8/F9 gen mutasyon analizi
- HIV, HBV, HCV serolojisi
- Eklem değerlendirmesi: HJHS, MRI, ultrasonografi
- Hedef eklem ve kanama epizodu izlemi
Ayırıcı Tanı
Hemofili tanısı koymadan önce kanama bozukluğuna yol açan diğer tablolar dışlanmalıdır. von Willebrand hastalığı en sık konjenital kanama bozukluğudur ve tip 2N varyantında faktör VIII düzeyi düşük olduğundan hemofili A ile karışabilir; ayırıcı tanıda vWF testleri ve genetik analiz kullanılır. Faktör XI eksikliği (hemofili C) otozomal resesif geçişli olup hafif kanama eğilimi yapar. Tek faktör eksiklikleri (faktör II, V, VII, X, XIII), kombine faktör eksiklikleri, vitamin K eksikliği, karaciğer hastalığı, dissemine intravasküler koagülasyon (DIC), trombosit fonksiyon bozuklukları (Glanzmann trombastenisi, Bernard-Soulier sendromu, Storage pool hastalığı), trombositopeni, edinilmiş faktör VIII inhibitörü, lupus antikoagulanı ve heparin kontaminasyonu ayırıcı tanıda yer alır. Edinilmiş hemofili ileri yaşta aniden başlayan, tipik olmayan dağılımlı (cilt altı, kas, retroperitoneal) kanamalarla ortaya çıkar; aile öyküsü yoktur ve karışım çalışmasında inhibitör paterni görülür. Çocuklarda istismar (battered child sendromu) ve kanama bozukluğu birlikte değerlendirilmelidir.
Tedavi
Hemofili tedavisinde temel prensip faktör eksikliğinin replasmanı ve kanamaların önlenmesi/tedavisidir. Profilaktik tedavi spontan kanamaları ve hemofilik artropati gelişimini önlemek amacıyla düzenli faktör infüzyonu ile yapılır. Standart faktör VIII profilaksisi haftada 3 kez 25-50 IU/kg, faktör IX profilaksisi haftada 2 kez 40-100 IU/kg uygulanır. Uzun yarılanma ömürlü (extended half-life, EHL) ürünler enjeksiyon sıklığını azaltır: efmoroctocog alfa, rurioctocog alfa pegol, damoctocog alfa pegol (FVIII), eftrenonacog alfa, albutrepenonacog alfa (FIX). Akut kanama tedavisinde faktör VIII 25-50 IU/kg dozunda hemartrozda, hafif kanamada hedeflenen düzey yüzde 30-50; ağır mukozal/kas kanamasında yüzde 50-80; intrakraniyal/cerrahi kanamada yüzde 80-100 hedeflenir. Faktör IX dozu replasman ihtiyacının iki katı şeklindedir (hedef düzey için kg başına IU iki katı). Emisizumab faktör VIIIa mimik fonksiyonu gören bispesifik monoklonal antikordur; haftada 1, 2 veya 4 hafta arayla subkutan uygulanır ve hemofili A'da inhibitörlü ve inhibitörsüz hastalarda etkili profilaktiktir. İnhibitör gelişen hastalarda bypass ajanları olan rekombinant aktive faktör VII (rFVIIa, NovoSeven, 90 mcg/kg her 2-3 saat) ve aktive protrombin kompleks konsantresi (APCC, FEIBA 50-100 IU/kg her 8-12 saat) kullanılır. İmmün tolerans indüksiyonu (ITI) yüksek doz faktör VIII (200 IU/kg/gün) ile inhibitörü elimine etmeye yönelik tedavidir. Antifibrinolitikler (traneksamik asit 25 mg/kg üç kez gün, aminokaproik asit) mukozal kanamalarda yardımcıdır. Desmopressin (DDAVP) 0,3 mcg/kg intravenöz veya 150-300 mcg intranazal hafif hemofili A'da faktör VIII düzeyini geçici 2-5 kat artırır. Gen tedavisi (valoctocogene roxaparvovec hemofili A için, etranacogene dezaparvovec hemofili B için) AAV vektör aracılığıyla F8 veya F9 genini hepatositlere aktararak uzun süreli faktör üretimi sağlar; FDA ve EMA tarafından son yıllarda onaylanmıştır. Eklem hastalığı yönetiminde fizyoterapi, sinovektomi, eklem replasmanı cerrahisi ve radyosinovektomi (radyoaktif yttrium-90 veya rhenium-186) uygulanır.
Tedavi Algoritması
- Ağır hemofili: profilaktik faktör replasmanı veya emisizumab
- Akut hemartroz: hızlı faktör replasmanı + RICE
- Mukozal kanama: faktör + traneksamik asit
- Cerrahi öncesi: faktör düzeyi yüzde 80-100 hedefli replasman
- İnhibitör pozitif: bypass ajanları (rFVIIa, APCC) ve emisizumab
- Yüksek titre inhibitör: ITI tedavisi
- Hafif hemofili A: desmopressin denemesi
- Gen tedavisi uygun olgularda değerlendirilir
Komplikasyonlar
Hemofili komplikasyonları arasında kronik hemofilik artropati (eklem destrüksiyonu, kontraktür, sakatlık), kas atrofisi, psödotümör, kompartman sendromu, sinir basısı, hayatı tehdit eden intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama, retroperitoneal kanama, hematüri, üriner sistem obstrüksiyonu, faktör inhibitörleri gelişimi, transfüzyon ilişkili viral enfeksiyonlar (HIV, HBV, HCV) tarihsel olarak önemliydi ancak modern viral inaktivasyon yöntemleri ile günümüzde minimaldir. Tedaviye bağlı komplikasyonlar arasında alerjik reaksiyonlar, anafilaksi (özellikle FIX ile), intravasküler kateter komplikasyonları (enfeksiyon, tromboz), tromboembolik olaylar (yüksek doz faktör veya bypass ajan kullanımında), rFVIIa ile arteriyel tromboz riski yer alır. Psikososyal komplikasyonlar arasında okul devamsızlığı, iş gücü kaybı, depresyon, anksiyete, sosyal izolasyon ve aile yükü bulunur. Yaşam beklentisi modern tedavi ile genel popülasyona yaklaşmıştır.
Korunma
Hemofili genetik bir hastalık olduğu için birincil korunma genetik danışmanlık ve prenatal tanı ile sağlanır. Taşıyıcı kadınlarda preimplantasyon genetik tanı (PGT), korionik villüs örneklemesi (10-13 hafta) ve amniyosentez (15-20 hafta) ile fetal cinsiyet ve mutasyon analizi yapılabilir. Cell-free fetal DNA testi 8. haftadan itibaren fetal cinsiyet belirlemesi sağlar. İkincil korunma kanama epizodlarının önlenmesi ve eklem hasarının minimize edilmesi için profilaktik faktör tedavisi, emisizumab ve son zamanda gen tedavisi ile sağlanır. Travmadan kaçınma, yüksek riskli sporlardan (boks, ragbi, futbol) uzak durma, koruyucu ekipman kullanımı, ağız ve diş hijyenine dikkat etme, NSAİİ ve aspirin gibi trombosit fonksiyon bozucu ilaçlardan kaçınma önemlidir. Aşılama (subkutan, deri altı yağ tabakası kullanılarak) ve cerrahi prosedür öncesi mutlaka faktör replasmanı yapılmalıdır. Hemofili kapsamlı bakım merkezleri çok disiplinli yaklaşımla hasta ve aileye destek sağlar. Düzenli fizyoterapi ve eklem koruma egzersizleri kronik artropatiyi geciktirir. Sağlıklı beslenme ve kilo kontrolü eklem üzerindeki yükü azaltır.
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı?
Yenidoğan döneminde göbek kanaması, sünnet sonrası uzamış kanama, oral mukoza kanaması, çocukluk döneminde tekrarlayan eklem ve kas kanamaları, açıklanamayan ekimoz ve hematomlar, uzamış burun ve diş eti kanamaları, hematüri, gastrointestinal kanama, ailede hemofili öyküsü olan erkek bireylerde hematoloji uzmanına başvurulmalıdır. Bilinen hemofili hastalarında yeni başlayan veya kontrol edilemeyen kanamalar, baş ağrısı, kusma, bilinç değişikliği (intrakraniyal kanama bulguları), kompartman sendromu belirtileri, aşırı travma sonrası, cerrahi veya invaziv işlem öncesi acil hematoloji konsültasyonu gereklidir. Faktör replasmanına yanıtsızlık inhibitör gelişimi şüphesi doğurur ve değerlendirme gerektirir.
Klinik Değerlendirme
Koru Hastanesi Hematoloji bölümünde uzman hekimlerimiz hemofili tanı ve tedavisini güncel WFH (Dünya Hemofili Federasyonu) ve EAHAD kılavuzları ışığında çok disiplinli yaklaşımla yürütmektedir. Polikliniğimizde detaylı klinik değerlendirme, koagülasyon paneli, faktör aktivite ölçümü, inhibitör testi, F8/F9 gen mutasyon analizi, prenatal tanı, taşıyıcı tespiti, profilaktik faktör replasmanı, emisizumab tedavisi, immün tolerans indüksiyonu, gen tedavisi adaylığı değerlendirmesi, kanama epizodu yönetimi, eklem değerlendirmesi (HJHS, ultrasonografi, MRI), ortopedik konsültasyon, fizyoterapi ve psikososyal destek hizmetleri eksiksiz biçimde sunulmaktadır. Hematoloji, ortopedi, fizik tedavi ve rehabilitasyon, genetik danışmanlık, kadın doğum, çocuk hematolojisi, diş hekimliği, psikiyatri ve sosyal hizmetler ekiplerimizin koordineli çalışması ile her hastaya bireyselleştirilmiş bakım planı sunulmaktadır. Tekrarlayan kanama epizodu yaşayan, ailede hemofili öyküsü olan, taşıyıcı kadın olarak gebelik planlayan veya bilinen hemofili hastası tüm bireylerin Hematoloji polikliniğimize başvurarak güncel tanı ve modern tedavi seçeneklerinden yararlanmaları önerilmektedir.
