Alfa-fetoprotein (AFP), klinik biyokimya ve onkolojide en yaygın kullanılan tümör belirteçlerinden biri olup hepatoselüler karsinom, germ hücreli tümörler ve bazı pediatrik malignitelerin tanısı, tedavi takibi, prognoz değerlendirmesi ve nüks izleminde kritik rol oynayan bir glikoproteindir. Aynı zamanda yenidoğan döneminde fizyolojik olarak yüksek seviyelerde bulunan ve gebelikte intrauterin tanısal değerlendirmede kullanılan önemli bir parametre olan AFP, doğru klinik bağlam ve laboratuvar yöntemleri ile değerlendirildiğinde malignite tanı sürecinde belirleyici bilgi sağlamaktadır.
AFP Nedir?
Alfa-fetoprotein, fetal yaşam döneminde yolksak ve fetal karaciğer tarafından sentezlenen 70 kilodalton ağırlığındaki bir glikoproteindir. Erişkin albümin ile büyük benzerlik gösterir ve ortak bir gen ailesinin üyesidir. AFP gebelik döneminde fetal serum proteinlerinin başlıca bileşeni olarak yer alır; konsantrasyonu fetal serumda 12. gebelik haftasında en yüksek seviyeye ulaşır (yaklaşık 3 miligram mililitre), doğum sonrası hızla düşer ve 1 yaşına kadar erişkin değerlerine yaklaşır. Erişkinde fizyolojik üretim minimal olup serum referans aralığı 10 nanogram mililitre altında değerlendirilmektedir.
Gebelik döneminde maternal serum AFP düzeyi 14-22. gebelik haftaları arasında üçlü tarama testinin (triple test) bileşeni olarak kullanılmakta; nöral tüp defektlerinin (artmış maternal AFP) ve Down sendromunun (azalmış maternal AFP) erken tanısında değerlendirilmektedir. Erişkin yaşamda AFP düzeyinin yükselmesi temel olarak hepatoselüler karsinom, germ hücreli tümörler (özellikle non-seminomatöz testis tümörleri, yolksakı tümörü), endodermal sinüs tümörü ve bazı diğer maligniteler ile ilişkilidir. Ayrıca akut ve kronik karaciğer hastalıkları (siroz, hepatit), karaciğer rejenerasyonu, ataksi-telanjiektazi gibi non-malign durumlarda da yükselme görülebilir.
Klinik Endikasyonlar
AFP'nin klinik endikasyonları arasında hepatoselüler karsinom için yüksek riskli hasta gruplarında (siroz, kronik hepatit B, kronik hepatit C, alkolik karaciğer hastalığı, non-alkolik steatohepatit, hemokromatoz, alfa-1-antitripsin eksikliği, otoimmün hepatit) tarama, bilinen hepatoselüler karsinom hastalarında tanı doğrulama, evreleme, tedavi yanıtı izlemi, nüks taraması; testis tümörlerinin tanı, evreleme, prognoz, tedavi takibinde; over yolksakı tümöründe ve diğer non-seminomatöz germ hücreli tümörlerde; pediatrik hepatoblastom değerlendirmesinde; gebelikte üçlü tarama bileşeni olarak yer almaktadır.
AFP Düzeylerini Etkileyen Faktörler ve Nedenler
AFP düzeyini etkileyen pek çok klinik durum bulunmaktadır. Yüksek AFP düzeyleri primer karaciğer kanseri (hepatoselüler karsinom - HCC, hastaların yüzde 60-80'inde yükselir, çok yüksek düzeyler malign tablolar lehinedir), germ hücreli tümörler (testis non-seminomatöz tümörleri - embriyonel karsinom, yolksakı tümörü, miks germ hücreli tümörler; over yolksakı tümörü ve embriyonel karsinom), pediatrik hepatoblastom (yüzde 90 hastada yükselir), pankreas, mide, kolon, akciğer kanserlerinin az bir kısmında, karaciğer metastazları, kronik karaciğer hastalıkları (siroz, hepatit B, hepatit C, alkolik karaciğer hastalığı), karaciğer rejenerasyonu (akut hepatit, hepatektomi sonrası), gebelik durumlarında saptanmaktadır.
Hepatoselüler karsinom için tanısal eşik değerleri kullanılmaktadır; AFP 200 nanogram mililitre üzeri klasik kabul edilirken, modern yaklaşım daha düşük düzeyde dahi (20-200 nanogram mililitre arasında) görüntüleme bulguları ile birlikte tanı doğrulanmasında kullanılmaktadır. Ancak hepatoselüler karsinomun yaklaşık yüzde 30-40'ında AFP normal değerlerde kalabilir; özellikle erken evre tümörlerde tek başına AFP tarama için yetersizdir. Bu nedenle yüksek riskli gruplarda 6 aylık aralarla AFP ölçümü ile karaciğer ultrasonografisi birlikte önerilmektedir. AFP-L3 (Lens culinaris agglutinin reaktif AFP) ve PIVKA-II (DCP - des-gamma-karboksi protrombin) hepatoselüler karsinom için daha özgül belirteçlerdir; AFP-L3 fraksiyonu yüzde 10 üzeri tipik HCC için anlamlıdır.
Yanıltıcı Yüksek AFP Düzeyleri
Akut ve kronik viral hepatitler, alkolik karaciğer hastalığı, non-alkolik steatohepatit, otoimmün hepatit, hepatik nekroz, karaciğer rejenerasyonu (özellikle hepatektomi sonrası), kistik fibrozis, ataksi-telanjiektazi, tirozinemi tip 1, herediter persistant AFP, gebelik (özellikle ikiz gebelik, polihidramnios), bazı testis kistleri AFP yüksekliğine yol açabilir. Bu durumların ayırt edilmesi klinik bağlam ve eşlik eden testlerle mümkündür.
Belirtileri ve Klinik Tablo
AFP yüksekliği saptanan hastalarda klinik tablo altta yatan hastalığa göre farklılık göstermektedir. Hepatoselüler karsinomda erken evrede asemptomatik olabilirken, ileri evrede sağ üst kadran ağrısı, palpabl karın kitlesi, sarılık, asit, kilo kaybı, halsizlik, bulantı, kusma, hepatik dekompansasyon (asit, ödem, ensefalopati, varis kanaması), paraneoplastik sendromlar (hipoglisemi, hiperkalsemi, polisitemi, ginekomasti) görülebilmektedir. Yüksek riskli hastalarda (siroz, kronik hepatit) düzenli izlem ile asemptomatik dönemde tanı önemlidir.
Testis germ hücreli tümörlerinde testiste sertlik, palpabl kitle, ağrısız büyüme, testiste ağırlık hissi, akut/kronik epididimit benzeri ağrı, jinekomasti, geç evrede metastatik bulgular (sırt ağrısı, retroperitoneal lenfadenopati, akciğer metastazına bağlı solunum bulguları), kilo kaybı, halsizlik görülmektedir. Over yolksakı tümöründe karın ağrısı, karın şişkinliği, palpabl kitle, asit, anormal vajinal kanama önemli bulgulardır. Pediatrik hepatoblastomda karında kitle, karın şişliği, halsizlik, kilo kaybı, anemi tipik bulgular arasındadır.
Tanı Süreci
AFP ölçümü serumdan immünolojik yöntemlerle (elektrokemilüminesans, kemilüminesans immunassay - CLIA, enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA, radyoimmünoassay - RIA) yapılmaktadır. Test öncesi özel hazırlık gerekmemekte, açlık şart değildir. Sonuçlar nanogram mililitre cinsinden raporlanmaktadır. Yorumlamada hasta yaşı, gebelik durumu, eşlik eden karaciğer hastalığı, kanser şüphesi, tedavi öyküsü dikkate alınmalıdır. AFP-L3 fraksiyonu (Lens culinaris agglutinin reaktif AFP) hepatoselüler karsinoma daha özgül olup özellikle düşük total AFP düzeylerinde tanısal değer sağlamaktadır.
Hepatoselüler karsinom tanısı için AFP yüksekliği yanı sıra dinamik kontrast karaciğer manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ya da bilgisayarlı tomografi (BT) ile karakteristik görüntüleme bulguları (arteriyel fazda erken yıkanma, geç fazda yıkanma) tanı kriterleri arasında yer almaktadır. Tanısal kesinliğe ulaşılamayan olgularda perkütanöz biyopsi gerekebilir; ancak dikim metastaz riski göz önünde bulundurulmalıdır. Testis tümörlerinin değerlendirmesinde AFP, beta-HCG (insan koryonik gonadotropin) ve LDH (laktat dehidrogenaz) tümör belirteç paneli, skrotal ultrasonografi, abdominopelvik BT, akciğer BT temel tanı yöntemleridir. Pediatrik hepatoblastomda karın görüntüleme (USG, MRI), AFP ölçümü ve biyopsi tanı için kullanılır.
Tamamlayıcı Değerlendirme
AFP yüksekliği saptanan hastalarda kapsamlı değerlendirme yapılmaktadır. Karaciğer hastalığı şüphesinde karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT, alkalen fosfataz, GGT, total ve direkt bilirubin, albümin, total protein), koagülasyon testleri (PT/INR), tam kan sayımı, viral hepatit serolojisi (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, HBV-DNA, anti-HCV, HCV-RNA), otoimmün hepatit belirteçleri, alfa-1-antitripsin, demir profili (serum demiri, ferritin, transferrin saturasyonu), seruloplazmin, alfa-fetoprotein-L3 fraksiyonu, PIVKA-II (DCP) çalışılmaktadır. Germ hücreli tümör değerlendirmesinde beta-HCG, LDH, testosteron, östradiol, FSH, LH ölçümü yapılmalıdır.
Ayırıcı Tanı
AFP yüksekliği saptanan hastalarda titiz ayırıcı tanı yapılmalıdır.
- Hepatoselüler karsinom: Çok yüksek AFP (>400 nanogram mililitre), siroz veya kronik karaciğer hastalığı zemini, karaciğer kitlesi, karakteristik görüntüleme bulguları, AFP-L3 yüksekliği, PIVKA-II yüksekliği tipiktir.
- Testis non-seminomatöz tümörleri: Yüksek AFP (özellikle yolksakı ve embriyonel karsinom komponenti varlığında), eşlik eden beta-HCG ve LDH yüksekliği, testis kitlesi, retroperitoneal lenfadenopati görülür.
- Over yolksakı tümörü: Genç kadınlarda yüksek AFP, over kitlesi, karın ağrısı, asit, agresif klinik seyir, eşlik eden CA-125 yüksekliği görülür.
- Pediatrik hepatoblastom: Çocukta çok yüksek AFP (>10000 nanogram mililitre), karaciğer kitlesi, karın şişliği, anemi, halsizlik, doğumsal anomali öyküsü tipiktir.
- Akut ve kronik viral hepatit: Hafif-orta düzey AFP yüksekliği (genellikle <200 nanogram mililitre), yüksek transaminaz düzeyleri, viral seroloji pozitifliği, klinik hepatit bulguları görülür.
- Karaciğer sirozu: Hafif-orta düzey AFP yüksekliği, dalgalı seyir, eşlik eden karaciğer fonksiyon bozukluğu, koagülopati, hipoalbüminemi tipiktir.
- Gebelik: Maternal serum AFP yüksekliği gebelik dönemine spesifik olup nöral tüp defekti veya çoğul gebelik düşündürür; gebelik testleri ile ayrım yapılır.
Tedavi Yaklaşımı
AFP yüksekliği tedavi gerektiren bir parametre değildir; altta yatan hastalığın tedavisi ile birlikte AFP düzeyleri tedavi yanıtının izleminde kullanılmaktadır. Hepatoselüler karsinom tedavisinde evre, karaciğer fonksiyonu ve hasta durumuna göre kişiselleştirilmiş yaklaşım uygulanmaktadır. Erken evre HCC'de cerrahi rezeksiyon (lobektomi, segmentektomi), karaciğer transplantasyonu (Milan kriterleri uygun olan hastalarda), perkütanöz ablasyon (radyofrekans, mikrodalga, etanol enjeksiyonu) tercih edilmektedir.
Ara evre HCC'de transarteriyel kemoembolizasyon (TACE), transarteriyel radyoembolizasyon (TARE-Y90), kombinasyon tedavi seçenekleri yer almaktadır. İleri evre HCC tedavisinde sistemik tedavi (sorafenib, lenvatinib, atezolizumab + bevasizumab kombinasyonu, ipilimumab + nivolumab, durvalumab + tremelimumab, regorafenib, kabozantinib, ramusirumab) kullanılmaktadır. Testis germ hücreli tümörlerinde radikal inguinal orşiektomi, retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu, kemoterapi (BEP - bleomisin, etoposid, sisplatin) standart yaklaşımlardır. Yüksek tedavi başarı oranları ile yaşam beklentisi son derece iyidir. Pediatrik hepatoblastomda kemoterapi (sisplatin temelli), cerrahi rezeksiyon ve gerektiğinde karaciğer transplantasyonu uygulanmaktadır.
Komplikasyonlar
Tedavi edilmemiş hepatoselüler karsinom hızlı ilerleme, hepatik yetmezlik, asit, ensefalopati, kanama, paraneoplastik sendromlar (hipoglisemi, hiperkalsemi, eritrositoz), portal ven invazyonu, intrahepatik metastaz, akciğer/kemik metastazı, ölümcül seyir gibi ciddi komplikasyonlara yol açar. Tedavi yan etkileri arasında cerrahi sonrası karaciğer yetmezliği, ablasyon sonrası abse oluşumu, TACE sonrası post-embolizasyon sendromu, sistemik tedavi yan etkileri (el-ayak sendromu, hipertansiyon, ishal, immün ilişkili yan etkiler) yer almaktadır.
Testis tümörlerinde ileri evrede retroperitoneal lenfadenopati, akciğer metastazı, beyin metastazı, kemik metastazı, paraneoplastik sendromlar görülebilir. Tedavi yan etkileri arasında orşiektomi sonrası fertilite ve testosteron sorunları, retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu sonrası retrograde ejakülasyon, kemoterapi yan etkileri (nefrotoksisite, ototoksisite, pulmoner toksisite, periferik nöropati, ikincil malignite) bulunmaktadır. AFP yüksekliği tedavi sonrası inmemesi veya ikinci nüks tanısında en duyarlı belirteçler arasındadır.
Korunma ve Önleme
Hepatoselüler karsinomun önlenmesinde en önemli yaklaşım altta yatan kronik karaciğer hastalığının kontrolüdür. Hepatit B aşısı evrensel olarak önerilmekte, HBV ve HCV enfeksiyonlarının erken tanı ve antiviral tedavi (HBV için tenofovir, entekavir; HCV için doğrudan etkili antiviral - DAA tedavi), alkol kullanımının bırakılması, obeziteden kaçınma, non-alkolik steatohepatit kontrolü (kilo verme, egzersiz, glisemik kontrol, statin tedavisi), aflatoksin maruziyetinden kaçınma (kontamine yiyecekler) temel önlemlerdir. Yüksek riskli hastalarda (siroz, kronik hepatit) 6 aylık aralarla AFP ve karaciğer ultrasonografisi ile tarama programı uygulanmalıdır.
Testis tümörleri için kesin önleyici stratejiler bulunmamakla birlikte inmemiş testis (kriptorşidi) zamanında düzeltilmesi (orchidopeksi 6-12 ay), düzenli kendi kendine testis muayenesi (özellikle 15-35 yaş arası erkeklerde), aile öyküsü olanlarda farkındalık önemlidir. Pediatrik hepatoblastom önlenemez; ancak yüksek riskli gruplarda (Beckwith-Wiedemann sendromu, FAP, prematür düşük doğum ağırlığı) 4 yaşına kadar 3 ayda bir AFP ve karaciğer ultrasonografisi tarama önerilmektedir.
Doktora Ne Zaman Başvurmalı?
Açıklanamayan halsizlik, kilo kaybı, sağ üst kadran ağrısı, karında şişlik, sarılık, ödem, koyu idrar, açık dışkı, palpabl karın kitlesi, kanama eğilimi, mental durum değişikliği karaciğer hastalığı belirtileri olup hekim değerlendirmesi gerektirmektedir. Kronik hepatit B, hepatit C, sirozu olan, alkol kullanımı öyküsü bulunan, non-alkolik steatohepatit tanısı almış, hemokromatoz, alfa-1-antitripsin eksikliği, otoimmün hepatit gibi yüksek riskli hastalar düzenli izlem altında olmalıdır.
Genç erkeklerde testiste sertlik, kitle, ağrı, ağırlık hissi, jinekomasti, açıklanamayan sırt ağrısı, akciğer bulguları acil ürolog değerlendirmesi gerektirir. Kadınlarda karın ağrısı, karın şişkinliği, asit, vajinal kanama jinekoloji ve onkoloji değerlendirmesi gerektirir. Pediatrik dönemde karında kitle, karın şişliği, halsizlik, anemi pediatri ve pediatrik onkoloji değerlendirmesi gerektirir. Gebelikte rutin tarama testleri ve kadın doğum izlemi önemlidir; AFP yüksekliği saptandığında ileri tetkik için tıbbi genetik ve perinatal değerlendirme yapılmaktadır.
Klinik Değerlendirme
Alfa-fetoprotein, klinik biyokimyada hepatoselüler karsinom, germ hücreli tümörler, pediatrik hepatoblastom ve gebelik tarama testlerinde merkezi rol oynayan bir tümör belirtecidir. Doğru klinik bağlamda yorumlanması, eşlik eden testler ve görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilmesi tanı doğruluğunu önemli ölçüde artırmaktadır. AFP-L3 fraksiyonu ve PIVKA-II hepatoselüler karsinom için daha özgül belirteçler olup düşük total AFP düzeylerinde dahi tanısal değer sağlamaktadır. Tedavi yanıtı ve nüks taramasında AFP düzeyinin seri ölçümü prognostik öneme sahiptir. Hepatoselüler karsinomun yaklaşık yüzde 30-40'ında AFP normal kalabileceğinden tarama programlarında AFP ile birlikte karaciğer ultrasonografisi mutlaka yapılmalıdır.
Koru Hastanesi Biyokimya bölümünde uzman hekimlerimiz ve ileri laboratuvar altyapımız ile total AFP, AFP-L3, PIVKA-II, beta-HCG, LDH, kapsamlı tümör belirteç paneli, karaciğer fonksiyon değerlendirmesi sunmaktayız. Gastroenteroloji, hepatoloji, onkoloji, üroloji, kadın doğum, pediatrik onkoloji, radyoloji ve patoloji disiplinleri ile entegre biçimde, malignite şüphesi olan ya da yüksek riskli hastalarımızın tanısını, evrelemesini, tedavi izlemini ve uzun süreli yönetimini multidisipliner anlayışla yürütmekteyiz. Erken tanı ve doğru klinik yorumlama, malignitelerin tedavi edilebilir evrede saptanması ve hastalarımızın yaşam kalitesinin korunmasında belirleyici bir rol üstlenmektedir.
