Myastenia Gravis, otoimmün (bağışıklık sisteminin kendi dokularına saldırması) kökenli, nöromüsküler kavşakta (sinir-kas birleşme noktası) iletim bozukluğu ile karakterize kronik bir hastalıktır. Vücudun savunma mekanizması, motor uç plak (sinir sinyalinin kasa aktarıldığı bölge) üzerinde bulunan reseptörlere (alıcı hücre yapıları) karşı otoantikor (vücudun kendi proteinlerine karşı ürettiği savunma molekülleri) üretir. Bu durum, sinir hücrelerinden salınan asetilkolin adlı nörotransmitterin (kimyasal haberci) kas hücresindeki reseptörlere bağlanmasını engeller. Genel olarak, kas kasılması için gerekli olan elektriksel uyarı kas hücresine iletilemez ve çizgili kaslarda dalgalı seyir gösteren bir güçsüzlük ortaya çıkar. Hastalığın dünya genelindeki yaygınlığı (prevalans) 100.000 kişide yaklaşık 15 ila 20 vaka arasında değişmektedir. Yıllık yeni vaka oranı (insidans) ise 100.000 nüfusta 1 ila 2 kişi olarak kaydedilmiştir. Hastalık bimodal (iki zirveli) bir yaş dağılımı gösterir; ilk zirve 20-30 yaş grubundaki kadınlarda, ikinci zirve ise 50-60 yaş grubundaki erkeklerde görülür. Genç yaş grubunda kadın/erkek oranı 3:1 iken, ileri yaşlarda bu oran eşitlenmektedir.
Myastenia Gravis Patofizyolojisi ve Hücresel Mekanizmalar
Sağlıklı bir bireyde, motor sinir ucundan salınan asetilkolin molekülleri, sinaptik aralığı (iki hücre arasındaki boşluk) geçerek postsinaptik membranda (kas hücresi zarı) bulunan nikotinik asetilkolin reseptörlerine bağlanır. Myastenia Gravis hastalarının yaklaşık %80 ila %85'inde, bu reseptörlere karşı geliştirilmiş anti-AChR (asetilkolin reseptörü) antikorları tespit edilir. Bu antikorlar, kompleman sistemini (bağışıklık sistemi proteinleri) aktive ederek postsinaptik membranın yapısını bozar, reseptörlerin hücre içine alınarak yıkılmasına (endositoz) yol açar ve asetilkolin bağlanma bölgelerini fiziksel olarak bloke eder. AChR antikoru negatif olan hastaların %40 ila %50'sinde ise MuSK (kasa özgü kinaz) proteinine karşı antikorlar saptanır. MuSK, asetilkolin reseptörlerinin kas zarında kümelenmesini ve stabilize edilmesini sağlayan hayati bir enzimdir; bu enzimin bloke edilmesi sinir-kas iletimini doğrudan sekteye uğratır. Daha nadir vakalarda (%2-5) ise LRP4 (düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 4) antikorları rol oynar. Hem AChR hem de MuSK antikorları negatif olan olgular "seronegatif Myastenia Gravis" olarak sınıflandırılır. Bu hücresel süreçlerin merkezinde yer alan timus bezi (göğüs boşluğunda bulunan bağışıklık organı), hastaların %65'inde lenfofoliler hiperplazi (hücre sayısında artış), %10 ila %15'inde ise timoma (timus bezinin iyi veya kötü huylu tümörü) ile ilişkilidir.
Myastenia Gravis Belirtileri ve Klinik Görünüm
Myastenia Gravis klinik tablosunun en belirgin özelliği, kas güçsüzlüğünün dalgalı (fluktuasyon gösteren) karakterde olmasıdır. Kas gücü sabah saatlerinde veya dinlenmekle nispeten korunurken, fiziksel aktivite arttıkça ve günün ilerleyen saatlerinde belirgin şekilde azalır (diurnal varyasyon). Hastaların %50'den fazlasında ilk klinik başvuru oküler (gözle ilgili) semptomlarla gerçekleşir. Pitozis (tek veya çift taraflı göz kapağı düşüklüğü) ve diplopi (çift görme), göz kaslarının asimetrik tutulumuna bağlı olarak ortaya çıkan ilk belirtilerdir. Hastaların yaklaşık %15'inde hastalık sadece göz kasları ile sınırlı kalır ve bu durum "oküler Myastenia Gravis" olarak adlandırılır. Geri kalan hastalarda ise belirtiler zamanla diğer kas gruplarına yayılarak "jeneralize (yaygın) Myastenia Gravis" tablosuna dönüşür. Bulbar (yutak ve ağız çevresi) kasların tutulumu sonucu disfaji (yutma güçlüğü), disartri (konuşma bozukluğu, sesin burundan gelmesi) ve çiğneme kaslarında yorulma meydana gelir. Ekstremite (kol ve bacak) tutulumunda ise proksimal (omuz ve kalça çevresi) kaslar distal (el ve ayak) kaslara göre daha fazla etkilenir; bu durum hastaların merdiven çıkmasını, kollarını yukarı kaldırmasını veya saç taramasını zorlaştırır. Solunum kaslarının tutulması ise dispne (nefes darlığı) ve takipne (hızlı solunum) gelişimine yol açarak acil müdahale gerektiren tablolara zemin hazırlar.
Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Klinik Sınıflandırması
Amerikan Myastenia Gravis Vakfı (MGFA), hastalığın şiddetini ve klinik seyrini standart hale getirmek amacıyla beş ana sınıftan oluşan bir derecelendirme sistemi geliştirmiştir. Bu sınıflandırma, tedavi protokollerinin belirlenmesinde ve hastaların klinik takibinde objektif bir ölçüt sağlar:
- Sınıf I: Sadece oküler (göz) kaslarında güçsüzlük mevcuttur. Göz kapağını kapatma gücü hafif azalmış olabilir, ancak diğer tüm vücut kaslarının gücü tamamen normaldir.
- Sınıf II: Oküler kaslar dışındaki kaslarda hafif derecede güçsüzlük gözlenir. Kendi içinde ikiye ayrılır; Sınıf IIa'da ağırlıklı olarak ekstremite (kol-bacak) veya aksiyal (gövde) kaslar, Sınıf IIb'de ise ağırlıklı olarak bulbar (yutma-konuşma) veya solunum kasları etkilenmiştir.
- Sınıf III: Oküler kaslar dışındaki kaslarda orta derecede güçsüzlük saptanır. Sınıf IIIa ağırlıklı olarak ekstremite ve gövde kaslarını, Sınıf IIIb ise bulbar ve solunum kaslarını kapsar.
- Sınıf IV: Oküler dışı kaslarda ciddi ve belirgin derecede güçsüzlük mevcuttur. Sınıf IVa'da ekstremite tutulumu ön plandayken, Sınıf IVb'de bulbar ve solunum kaslarındaki zayıflık belirgindir; hasta beslenmekte veya sekresyonlarını temizlemekte zorlanır.
- Sınıf V: Solunum yetmezliği nedeniyle entübasyon (solunum borusuna tüp yerleştirilmesi) veya mekanik ventilasyon (solunum cihazı) desteği gerektiren, myastenik kriz aşamasına gelmiş hastaları tanımlar.
Myastenia Gravis Tanı Yöntemleri ve Laboratuvar Testleri
Myastenia Gravis tanısı, ayrıntılı bir nörolojik muayene, laboratuvar analizleri ve elektrofizyolojik testlerin kombinasyonu ile konur. Klinik şüphe varlığında ilk başvurulan pratik yöntemlerden biri buz testidir (ice pack test). Pitozis (göz kapağı düşüklüğü) olan göze 2 dakika boyunca uygulanan buz torbasının, lokal soğuma etkisiyle asetilkolinesteraz (asetilkolini yıkan enzim) aktivitesini yavaşlatması ve palpebral fissürde (göz kapağı açıklığı) en az 2 milimetrelik bir düzelme sağlaması pozitif kabul edilir. Geçmişte yaygın kullanılan ancak günümüzde kardiyak yan etkileri nedeniyle nadiren başvurulan Tensilon (edrofonyum) testi de geçici klinik güç artışı sağlayarak tanıya yardımcı olur. Laboratuvar aşamasında serolojik testler kritik öneme sahiptir; ELISA (enzim bağlı immünosorbent analiz) yöntemiyle kanda anti-AChR antikorlarının araştırılması, jeneralize hastaların %85'inde pozitif sonuç verir. Bu antikorun negatif çıktığı durumlarda anti-MuSK ve anti-LRP4 antikor panelleri çalışılır. Elektrofizyolojik değerlendirmede ise iki temel yöntem kullanılır: Tekrarlayıcı Sinir Uyarımı (RNS) testinde, düşük frekanslı (2-3 Hz) elektriksel uyarılar verilerek kas aksiyon potansiyeli genliğindeki düşüş (dekrement yanıt) ölçülür; genlikte %10'dan fazla azalma tanı için anlamlıdır. Tek Lif Elektromiyografisi (SFEMG) ise Myastenia Gravis tanısında duyarlılığı en yüksek (%95-99) olan elektrofizyolojik yöntemdir; sinir-kas iletimindeki mikrosaniyeler düzeyindeki gecikmeleri (jitter - seğirme değişkenliği) ve nöromüsküler blokajları hassasiyetle kaydeder. Tanı kesinleştikten sonra mediastinal (göğüs kafesi içi) patolojileri dışlamak için kontrastlı toraks BT (bilgisayarlı tomografi) veya MR (manyetik rezonans görüntüleme) çekilerek timus bezinin durumu değerlendirilir.
Myastenia Gravis Tedavi Seçenekleri ve Farmakolojik Yaklaşımlar
Myastenia Gravis tedavisinde temel amaç, nöromüsküler iletimi artırmak ve otoimmün süreci baskılamaktır. Semptomatik tedavinin temel taşını asetilkolinesteraz inhibitörleri oluşturur. Bu grupta yer alan piridostigmin bromür, sinaptik aralıktaki asetilkolini yıkan enzimi geri dönüşümlü olarak bloke ederek nörotransmitterin reseptörlerle daha uzun süre temas etmesini sağlar. Piridostigmin genellikle günde 3 ila 6 kez, hastanın semptom durumuna göre 60 miligramlık dozlar halinde ayarlanır; aşırı doz kullanımı kolinerjik krize (kaslarda aşırı gevşeme, ishal, terleme, bradikardi) yol açabileceğinden doz ayarı titizlikle yapılmalıdır. Semptomatik tedavinin yetersiz kaldığı durumlarda immünsüpresif (bağışıklık sistemini baskılayan) tedavilere geçilir. Oral kortikosteroidler (prednizolon), hızlı etki göstermeleri nedeniyle remisyon (hastalık belirtilerinin kaybolması) indüksiyonunda ilk seçenektir. Ancak uzun vadeli steroid kullanımının osteoporoz (kemik erimesi), diyabet (şeker hastalığı), hipertansiyon (yüksek tansiyon) ve katarakt gibi yan etkilerinden kaçınmak amacıyla tedaviye steroid koruyucu ajanlar eklenir. Bu ajanlar arasında azatioprin, mikofenolat mofetil, siklosporin ve takrolimus yer alır. Azatioprin, T ve B lenfositlerinin nükleik asit sentezini engelleyerek etki gösterir; tam terapötik etkisinin ortaya çıkması 6 ila 12 ay sürebilir. Mikofenolat mofetil ise pürin sentezini seçici olarak inhibe eder ve etkisi 3 ila 6 ay içinde başlar. Son yıllarda, klasik tedavilere dirençli veya anti-MuSK pozitif olan hastalarda, B lenfositlerini hedef alan ritüksimab (anti-CD20 monoklonal antikor) ve kompleman aktivasyonunu engelleyen ekulizumab gibi hedefe yönelik biyolojik tedaviler de tedavi şemasına dahil edilmiştir.
Hızlı Etkili İmmünomodülatör Tedaviler: Plazmaferez ve IVIG
Myastenik kriz durumlarında, cerrahi girişim öncesi hazırlık süreçlerinde veya ağır jeneralize semptomların hızlıca kontrol altına alınması gerektiğinde hızlı etkili immünomodülatör (bağışıklık düzenleyici) yöntemlere başvurulur. Plazmaferez (plazma değişimi), hastanın kanındaki patojenik otoantikorları, kompleman proteinlerini ve sitokinleri (enflamasyon yapıcı proteinler) dolaşımdan fiziksel olarak uzaklaştırma işlemidir. Genellikle gün aşırı olmak üzere, toplamda 5 ila 6 seans halinde uygulanır. Her seansta hastanın plazma hacminin yaklaşık 1 ila 1.5 katı kadar plazma, albümin veya taze donmuş plazma ile değiştirilir. Plazmaferezin etkisi ilk 48 saat içinde başlar ancak geçici bir yöntem olup etkisi yaklaşık 4 ila 6 hafta sürer. İşlemin yan etkileri arasında hipotansiyon (tansiyon düşüklüğü), hipokalsemi (kalsiyum düşüklüğü) ve katetere bağlı enfeksiyonlar yer alır. Diğer hızlı etkili seçenek olan IVIG (intravenöz immünoglobulin) tedavisi ise binlerce sağlıklı donörden elde edilen saflaştırılmış IgG antikorlarının hastaya damar yoluyla verilmesi esasına dayanır. IVIG, dolaşımdaki patolojik antikorları nötralize eder, kompleman aktivasyonunu bloke eder ve Fc reseptörlerini doyurarak antikor yıkımını hızlandırır. Standart dozu, toplamda vücut ağırlığı başına 2 gram (2 g/kg) olup, bu doz 2 ila 5 güne bölünerek infüzyon şeklinde uygulanır. IVIG tedavisinin yan etkileri arasında baş ağrısı, aseptik menenjit (mikropsuz beyin zarı iltihabı), akut böbrek hasarı ve tromboemboli (pıhtı atması) riski bulunur. Her iki yöntemin de terapötik etkinliği birbirine yakın olup, hastanın klinik durumuna ve eşlik eden hastalıklarına göre tercih yapılır.
Cerrahi Tedavi Yaklaşımı: Timektomi
Timektomi, göğüs kemiğinin arkasında yer alan ve T lenfositlerinin olgunlaşmasından sorumlu olan timus bezinin cerrahi olarak tamamen çıkarılması işlemidir. Bu cerrahi prosedürün iki temel endikasyonu (uygulama gerekliliği) vardır: Birincisi, görüntüleme yöntemleriyle timoma (timus bezi tümörü) tespit edilen tüm hastalardır; timomaların lokal invazyon (çevre dokulara yayılma) ve metastaz riski nedeniyle cerrahi rezeksiyon (çıkarılma) zorunludur. İkinci endikasyon ise, timoma saptanmayan, 18 ila 65 yaş aralığındaki, anti-AChR antikor pozitif jeneralize Myastenia Gravis hastalarıdır. Yapılan randomize kontrollü klinik çalışmalarda, erken dönemde (hastalık başlangıcından itibaren ilk 2 yıl içinde) yapılan timektominin, sadece medikal tedavi alan hastalara kıyasla klinik remisyon oranlarını belirgin şekilde artırdığı, steroid ihtiyacını azalttığı ve hastaneye yatış sıklığını düşürdüğü kanıtlanmıştır. Timektomi yöntemleri arasında transsternal (göğüs kafesinin açılarak yapıldığı klasik yöntem), VATS (video yardımlı torakoskopik cerrahi) ve robotik timektomi yer alır. Minimal invaziv cerrahi teknikler olan robotik ve torakoskopik yaklaşımlar, postoperatif (ameliyat sonrası) ağrıyı azaltması, hastanede kalış süresini 1-2 güne indirmesi ve kozmetik açıdan daha iyi sonuçlar vermesi nedeniyle günümüzde sıklıkla tercih edilmektedir. Cerrahi sonrasında hastaların klinik tablosunda düzelme veya ilaçsız remisyon elde edilmesi genellikle 1 ila 5 yıllık bir sürece yayılabilir; bu nedenle timektomi acil bir tedavi değil, uzun vadeli bir hastalık modifiye edici stratejidir.
Myastenik Kriz ve Acil Yoğun Bakım Yönetimi
Myastenik kriz, solunum kaslarının (diyafram ve interkostal kaslar) ve/veya bulbar kasların solunumu sürdüremeyecek derecede ağır güçsüzlüğü sonucu gelişen, akut solunum yetmezliği tablosudur. Myastenia Gravis hastalarının yaklaşık %15 ila %20'si yaşamlarının bir döneminde, genellikle tanı konulduktan sonraki ilk iki yıl içinde bu kriz tablosunu deneyimler. Myastenik kriz gelişimini tetikleyen en yaygın faktörler arasında akciğer enfeksiyonları (özellikle pnömoni - zatürre) ve üst solunum yolu enfeksiyonları (%30-40 oranında), immünsüpresif ilaç dozlarının aniden düşürülmesi, cerrahi girişimler, gebelik, emosyonel stres ve nöromüsküler iletimi bozan ilaçların kullanımı yer alır. Kriz gelişiminin öncül belirtileri arasında dispne (nefes darlığı), ortopne (yatar pozisyonda nefes alamama), öksürme refleksinin zayıflaması sonucu sekresyon birikimi, konuşurken sesin kısılması ve yutma yetisinin tamamen kaybolması bulunur. Bu belirtileri gösteren hastalar derhal yoğun bakım ünitesine yatırılarak monitorize edilmelidir. Solunum fonksiyonlarının takibinde zorlu vital kapasite (FVC) değerinin 15 ml/kg'ın altına düşmesi veya negatif inspiratuar gücün (NIF)
Bilgilendirme: Bu makalede yer alan içerik genel bilgilendirme amaçlıdır ve hekim muayenesi, tanı veya tedavinin yerine geçmez. Sağlığınızla ilgili kararlar için mutlaka bir uzman hekime danışınız.
Koru Hastanesi Nöroloji bölümünde uzman hekimlerimiz, Myastenia Gravis ile ilgili kişiye özel değerlendirme yapmaktadır.
