Biyofilm, mikroorganizmaların yüzeylere veya birbirine yapışarak kendileri tarafından üretilen ekstrasellüler polimerik substans (EPS) içine gömüldükleri yapısal ve fonksiyonel olarak organize topluluklarıdır. Mikrobiyolojide pek çok kronik ve dirençli enfeksiyonun temelinde biyofilm oluşumu yatar; tahmini olarak insan enfeksiyon hastalıklarının yüzde 65-80i biyofilm ilişkilidir. Tıbbi cihaz ilişkili enfeksiyonların büyük çoğunluğunda biyofilm oluşumu kritik patofizyolojik faktördür: santral venöz kateter, üriner kateter, trakeostomi tüpü, mekanik kalp kapağı, eklem protezi, vasküler greft, nörolojik şant, peritoneal diyaliz kateteri, intrauterin araç, kontakt lens biyofilm gelişimine zemin oluşturan yapılardır. Doğal yüzeylerde de biyofilm gelişir: kistik fibrozda akciğer mukus tabakası, kronik osteomiyelit kemiği, kronik yara, kronik prostatit dokusu, dental plak, kronik sinüzit, kronik orta kulak iltihabı, endokardit vejetasyonları biyofilm enfeksiyonlarıdır. ICD-10 kodlamasında T81.4 cerrahi alan enfeksiyonu, T82.7 kateter ilişkili enfeksiyon, T84.5 ortopedik protez enfeksiyonu, T85.7 diğer iç prostetik cihaz enfeksiyonu kullanılır. Biyofilm enfeksiyonlarının tedavi edilmesi planktonik bakteri enfeksiyonlarına kıyasla 100-1000 kat daha zordur; klasik antibiyotik tedavisi tek başına nadiren yeterlidir.
Enfeksiyonda Biyofilm Nedir?
Biyofilmin patofizyolojik yapısı kompleks bir gelişim süreci içerir. Birinci aşamada planktonik bakteri yüzeye reversibl olarak yapışır (adhezyon); flagella ve adhezinler bu süreçte rol oynar. İkinci aşamada irreversibl yapışma gelişir; bakteri pili, fimbria ve yüzey proteinleri ile yüzeye sıkıca bağlanır. Üçüncü aşamada mikrokoloni oluşumu başlar; bakteriler birikim ve EPS sentezi yapar. Dördüncü aşamada olgun biyofilm yapısı oluşur; kanallar, gözenekler ve farklı metabolik bölgeler içeren üç boyutlu mimari gelişir. Beşinci aşamada planktonik bakterilerin biyofilmden ayrılması (dispersiyon) ile yeni kolonizasyon alanları oluşturulur.
Biyofilm matriksi yüzde 90 civarında EPSden oluşur; bu matriks polisakkaritler, ekstrasellüler DNA, proteinler ve lipidleri içerir. Quorum sensing (QS) bakterilerin yoğunluğa bağlı genler eksprese ettiği iletişim sistemidir; AHL (acyl homoserine lactone) gram negativlerde, autoinducer peptidler gram pozitivlerde, AI-2 genel sinyal molekülü olarak işlev görür. QS biyofilm matur formasyonu, virülans faktör üretimi ve antibiyotik direnci genlerini düzenler.
Biyofilm antibiyotik direnci mekanizmaları multifaktöriyeldir: antibiyotiğin EPSe penetrasyon güçlüğü, biyofilm içinde hücrelerin metabolik olarak inaktif olması (persister hücreler), oksijen ve besin gradyentleri nedeniyle yavaş büyüme, horizontal gen transferi (plasmidler, transpozonlar) ile direnç genlerinin yayılması, biyofilm spesifik fenotipler (yapışkan tip, beta-laktamaz aşırı üretimi), efflüks pomp aktivasyonu, persister bakterilerin antibiyotik geçirimsizliği. Biyofilm bakterileri planktonik formdan 100-1000 kat daha az duyarlıdır; bu nedenle minimal biyofilm eradikasyon konsantrasyonu (MBEC) klasik MIC değerinden çok daha yüksektir.
Biyofilm Enfeksiyonu Nedenleri
Biyofilm enfeksiyonu gelişimi pek çok faktöre bağlıdır. Tıbbi cihazlar yüzeyleri biyofilm gelişimi için ideal substrat sağlar. Polietilen, silikon, polivinil klorür, paslanmaz çelik, titanyum yüzeyler farklı yapışma karakteristiği gösterir. Bakteriyel etkenler arasında Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis ve diğer koagülaz negatif stafilokoklar (özellikle kateter ilişkili), Pseudomonas aeruginosa (kistik fibroz akciğer, yara enfeksiyonları), Acinetobacter baumannii, Enterococcus faecalis (üriner kateter, endokardit), Klebsiella pneumoniae, Streptococcus mutans (dental plak), Streptococcus salivarius, Candida albicans, Candida auris yer alır.
Risk faktörleri arasında uzun süreli tıbbi cihaz kullanımı, immün baskılanma, diyabet, kistik fibroz, kronik akciğer hastalığı, yara iyileşmesinin gecikmesi, kronik osteomiyelit zemini, dental hijyen yetersizliği, kontakt lens kullanımı, doku iskemisi ve nekrozu, kronik enfeksiyon odakları sayılabilir. Sıkı hijyen koşullarına rağmen biyofilm oluşumu tamamen önlenemez; bu nedenle tıbbi cihaz tasarımında antibakteriyel kaplama, gümüş emdirilmiş yüzeyler ve nano teknoloji geliştirilmeleri yapılmaktadır.
Belirtileri
Biyofilm enfeksiyonlarının klinik bulguları kronik, indolent ve tekrarlayan karakterdedir. Akut bakteriyel enfeksiyonlardan farklı olarak ağır sistemik bulgular yerine düşük dereceli ateş, lokal bulgular ve persistant şikayetler hâkimdir.
- Kateter ilişkili biyofilm: kateter giriş yerinde aralıklı eritem, hassasiyet, açıklanamayan rekürren bakteriyemi, antibiyotiğe rağmen persistan ateş
- Üriner kateter biyofilm: persistan veya rekürren idrar yolu enfeksiyonu, idrar kültüründe çoklu organizmalar, struvit veya kalsiyum fosfat taş oluşumu, kateter tıkanması
- Eklem protezi enfeksiyonu: ağrı, şişlik, ısı artışı, fistül oluşumu, sinüs traktı, gevşeme, fonksiyon kaybı
- Kalp kapağı/cihaz endokarditi: subakut ateş, halsizlik, kilo kaybı, embolik fenomen, vejetasyon, kapak yetmezliği
- Kistik fibrozda P. aeruginosa biyofilm: progresif akciğer fonksiyon kaybı, kronik balgam, akut alevlenme atakları
- Kronik osteomiyelit: persistan kemik ağrısı, fistül, sequestrum, sinüs traktı, yara iyileşme bozukluğu
- Kronik yara: yara iyileşmesinde gecikme, persistant pürülan akıntı, yara kötü kokulu, granülasyon dokusu olmayan yatak
- Vasküler greft enfeksiyonu: persistan ateş, anastomoz hattında pseudoanevrizma, kanama, sepsis
- Dental enfeksiyon: gingivit, periodontit, dental abse, kronik diş eti hastalığı
- Kronik sinüzit: persistant burun akıntısı, baş ağrısı, sinüs dolgunluğu, kötü koku
- Kronik orta kulak iltihabı: persistan kulak akıntısı, perforasyon, işitme kaybı
Tanı
Biyofilm enfeksiyonu tanısında kapsamlı klinik değerlendirme ve uygun mikrobiyolojik örnekleme kritiktir. Yüzeyel sürüntü kültürü genellikle yetersizdir; biyofilm yapısı sürüntü ile yeterince örneklenmez. Derin doku biyopsisi, sonik dalga ile cihaz yüzeyinden bakteri ayrıştırılması (sonikasyon), eklem sıvısı, kemik biyopsisi, kateter tip kültürü, vejetasyon dokusu örneklemesi tercih edilir.
Sonikasyon yöntemi cihaz çıkarıldıktan sonra ultrasonik dalgalarla biyofilm bakterilerinin sıvıya geçişi sağlanarak kantitatif kültür yapılmasını sağlar; eklem protezi enfeksiyonu tanısında konvansiyonel kültürden duyarlı sonuç verir (yüzde 79 vs 61 duyarlılık). Histopatolojik incelemede biyofilm dokusu, EPS, mikrokoloniler, akut ve kronik inflamatuar yanıt değerlendirilir. Floresan in situ hibridizasyon (FISH), konfokal lazer taramalı mikroskopi, scanning elektron mikroskopi biyofilm doğrulanmasında kullanılabilir. Moleküler tanı yöntemleri (16S rRNA PCR, multipleks PCR, next-generation sequencing) kültür negatif olgularda etken belirlenmesinde değerlidir.
Kan kültürü kateter ilişkili enfeksiyonda kateter ve periferik venden eş zamanlı alınmalı; diferansiyel pozitiflik zamanı (kateter kültürünün periferik kültürden iki saatten erken pozitifleşmesi) tanı koydurur. İdrar kültürü kateterden alındığında flora kontaminasyonu açısından dikkatli yorumlanmalı; biyofilm kolonileri ile aktif enfeksiyon ayrımı klinik tabloya göre yapılmalı. Görüntüleme tetkikleri: ekokardiyografi (transözofajiyal endokardit ve cihaz vejetasyonu için), MR (eklem protezi gevşemesi, yumuşak doku tutulumu), BT (vasküler greft enfeksiyonu, kemik tutulumu), PET-BT (geç dönem kronik enfeksiyon ve metastatik fokus için), sintigrafi (lökosit işaretli, kemik enfeksiyonu için) endikasyona göre planlanır.
Ayırıcı Tanı
Biyofilm enfeksiyonlarının ayırıcı tanısı klinik tabloya göre değişir. Eklem protezi enfeksiyonu aseptik gevşeme, periproztetik fraktür, hematom, allerji (metal hipersensitivite), kompleks bölgesel ağrı sendromu, kristalopati (gut, psödogut), inflamatuar artrit ile karışabilir. Endokardit ile kültür negatif endokardit nedenleri (Coxiella, Bartonella, Tropheryma whipplei, Brucella, Chlamydia, Legionella) ve nonbakteriyel trombotik endokardit (Libman-Sacks endokardit, marantik endokardit) ayrımı önemlidir. Kateter ilişkili enfeksiyon ile flebit, kateter trombozu, hematom, ekstravasyon ayırt edilmelidir. Kistik fibroz akciğer alevlenmesinde Pseudomonas aeruginosa biyofilm, akut bakteriyel pnömoni, viral pnömoni, allerjik bronkopulmoner aspergillozis, atelektazi, pnömotoraks ekarte edilmelidir. Kronik osteomiyelit ile inflamatuar olmayan kemik patolojileri (avasküler nekroz, stres fraktür, malignite, Pagetian değişiklikler), kronik bölgesel inflamasyon, fibröz displazi ayrımı yapılmalıdır.
Tedavi
Biyofilm enfeksiyonlarının tedavisi multidisipliner ve kompleks bir yaklaşım gerektirir. Anahtar prensip: cihaz veya yabancı cisim varlığında biyofilm tam olarak eradike edilemez; çıkarılması gerçekleştirilemiyorsa long-term suppression tedavi düşünülmelidir. Kaynak kontrolü tedavi başarısının en önemli belirleyicisidir.
Kateter ilişkili biyofilm enfeksiyonunda kateter çıkarımı temel yaklaşımdır; özellikle Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida, çoklu ilaç dirençli organizma izolatlarında çıkarım zorunludur. Kateter koruma + antibiyotik kilit tedavisi seçilmiş olgularda (uzun süreli vasküler erişim ihtiyacı olan kanser hastaları, parenteral nütrisyon hastaları) uygulanabilir. Antibiyotik kilit solüsyonları: vankomisin 5 mg/mL + heparin, gentamisin 1 mg/mL, etanol %70, taurolidin, sitrat solüsyonları kullanılabilir. Vankomisin, daptomisin (4-6 mg/kg/gün), linezolid (600 mg 12 saatte bir) MRSA için, sefepim (2 gr 8 saatte bir), piperasilin-tazobaktam (4,5 gr 6 saatte bir), meropenem (1 gr 8 saatte bir) gram negatifler için kullanılır. Tedavi süresi 14-21 gün, komplike olgularda 4-6 hafta.
Eklem protezi enfeksiyonu tedavisinde DAIR (debridman, antibiyotik, implant retansiyonu) erken postoperatif (3-4 hafta içinde) ve akut hematogen enfeksiyonlarda uygulanabilir. Kronik enfeksiyonda iki aşamalı revizyon (cihaz çıkarımı, antibiyotik tedavi 6-12 hafta, sonra reimplantasyon) altın standarttır. Antibiyotik seçimi etken organizmaya göre yapılır; staphylococcus için vankomisin + rifampisin (300 mg 12 saatte bir, biyofilm penetrasyonu mükemmel), gram negatif için siprofloksasin + sefepim önerilir. Tedavi süresi 4-6 hafta IV, ardından oral bisiklik kombinasyon (rifampisin + florokinolon, doksisiklin, klindamisin, TMP-SMX) 3-6 ay süreyle.
Endokardit tedavisinde 4-6 hafta IV antibiyotik tedavi; protez kapak endokardit, persistan bakteriyemi, kapak yetmezliği, embolik fenomen, paravalvüler abse durumlarında cerrahi kapak replasmanı endikedir. Kistik fibrozda P. aeruginosa biyofilm tedavisinde tobramisin inhalasyon (300 mg 12 saatte bir, dönüşümlü 28 günlük periyot), aztreonam inhalasyon (75 mg 8 saatte bir), kolistin inhalasyon, akut alevlenmede sistemik IV antipsödomonal kombinasyon kullanılır. Kronik yara biyofilm tedavisinde mekanik debridman, biyofilm yıkıcı pansumanlar (gümüş, jod, biguanidler), negatif basınç yara terapisi, antibiyotik emdirilmiş kemik çimentosu uygulanır.
Komplikasyonlar
Biyofilm enfeksiyonlarının komplikasyonları kronik morbidite ve mortalite kaynağıdır. Kateter ilişkili biyofilm enfeksiyonunda kateter sepsisi, persistan bakteriyemi, endokardit, septik tromboflebit, vasküler erişim kaybı, organ apseleri görülebilir. Eklem protezi enfeksiyonunda fonksiyonel kayıp, eklem instabilitesi, fistül oluşumu, ileri amputasyon riski (özellikle alt ekstremite), kronik ağrı, sepsis, mortalite (yıllık yüzde 1-2) bildirilmektedir. Endokarditte kapak yetmezliği, kalp yetmezliği, embolik komplikasyonlar (beyin, böbrek, dalak), miyokardiyal abse, kondüksiyon defektleri, mortalite (tedaviye rağmen yüzde 20-30) görülebilir. Kistik fibrozda progresif akciğer fonksiyon kaybı, kor pulmonale, ölümcül solunum yetmezliği gelişebilir; akciğer transplantasyonu seçeneği olabilir. Vasküler greft enfeksiyonunda mortalite yüzde 25-50 düzeyindedir; pseudoanevrizma rüptürü, kanama, sepsis yapabilir. Kronik osteomiyelitte ekstremite kaybı, fonksiyonel disabilite, kronik ağrı, ölüm yapabilir. Kronik yarada amputasyon riski, sepsis, ölüm artabilir. Dental enfeksiyonlar sistemik yayılım, beyin apsesi, sinüs kavernöz tromboz, mediastinal infeksiyon yapabilir.
Korunma
- Tıbbi cihaz takılması endikasyonunun titiz değerlendirilmesi (gereklilik testi)
- Cihaz takılma süresinin minimize edilmesi (gerekmediğinde erken çıkarma)
- Antibakteriyel kaplama cihaz tasarımı (klorheksidin-gümüş, minosiklin-rifampisin, gümüş emdirilmiş)
- Cerrahi öncesi MRSA dekolonizasyonu (mupirosin burun, klorheksidin yıkama)
- Perioperatif antibiyotik proflaksisi (uygun ajan, doz, zamanlama)
- Steril teknik ve sıkı el hijyeni
- Santral kateter takılma bandı (CHG yıkama, klorheksidinli pansuman, daily bath)
- Klorheksidin emdirilmiş pansumanlar
- Foley kateterin gerekmediğinde çıkarılması, kapalı drenaj sistem
- Suprapubik kateter alternatif düşünülmesi (uzun süreli ihtiyaçta)
- Diş hijyeni ve düzenli diş hekimi muayenesi
- Kontakt lens hijyeni ve uygun temizlik
- Diyabetik hastalarda glisemik kontrol
- Kistik fibroz hastalarda kronik P. aeruginosa eradikasyon protokolleri (inhale tobramisin)
- Antibiyotik yönetimi ve direnç önleme
- Yaranın iyi bakımı, doku perfüzyonunun korunması
- Halk eğitimi ve farkındalık çalışmaları
- Hastane enfeksiyon kontrol komitesi koordinasyonu
Ne Zaman Doktora Başvurulmalı
Tıbbi cihaz veya protez taşıyan hasta cihaz giriş yerinde eritem, ödem, akıntı, hassasiyet, fistül oluşumu, açıklanamayan ateş, üşüme, halsizlik, kateter tıkanması, persistan üriner enfeksiyon, eklem ağrısı veya işlev bozukluğu, açıklanamayan rekürren bakteriyemi, kalp yetmezliği bulguları, embolik fenomen (inme, böbrek emboli, dalak emboli), persistant balgam ve akciğer fonksiyon kaybı, kronik yarada iyileşme bozukluğu, persistan ishal, idrar yapma şikayetleri, persistan başağrısı veya sırt ağrısı durumlarında derhal hekime başvurulmalıdır. Tedaviye rağmen tablonun kötüleşmesi, antibiyotik tedavi bitiminden kısa süre sonra semptom tekrarı, açıklanamayan inflamatuar belirteç yüksekliği biyofilm enfeksiyonu açısından değerlendirme gerektirir.
Koru Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları bölümünde uzman hekimlerimiz biyofilm enfeksiyonu yönetiminde kardiyoloji, kalp damar cerrahisi, ortopedi, üroloji, plastik cerrahi, göğüs hastalıkları ve mikrobiyoloji ekipleriyle multidisipliner çalışmaktadır. Kateter ilişkili enfeksiyon yönetimi, eklem protezi enfeksiyonu protokolleri, endokardit takibi, kistik fibroz P. aeruginosa biyofilm tedavisi, kronik yara debridmanı, vasküler greft enfeksiyonu cerrahi danışmanlık, sonikasyon kültürü tanısı ve uzun dönem suppression tedavi planlaması konularında uluslararası rehberlere uygun, hasta odaklı bir yaklaşım sergilemekteyiz.
